Purpura thrombotique thrombocytopénique - Exploration d’ADAMTS-13

Objectif

Cette évaluation répond à une demande de l’Union nationale des caisses d’Assurance maladie qui souhaitait que la HAS se prononce sur l’opportunité du transfert éventuel de deux actes (mesure d’activité d’ADAMTS-13 [pour A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats, member 13] et recherche/titrage d’anticorps anti-ADAMTS-13) de la liste complémentaire vers la nomenclature des actes de biologie médicale (NABM). En sus de ces deux actes, la HAS a évalué la recherche de mutations dans le gène codant ADAMTS-13 qui n’est pas inscrit à la NABM. Ces trois actes sont réalisés dans le cadre du purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou maladie de Moschcowitz.

Méthode

Afin de répondre à la demande, la HAS a réalisé :

• une analyse critique des recommandations de bonne pratique, consensus d’experts et rapports d’évaluation technologique abordant les problématiques concernées, identifiés par une recherche systématique et sélectionnés sur des critères explicites, soit sept recommandations de bonne pratique, huit consensus d’expert, quatre rapports d’évaluation technologique et deux protocoles nationaux de diagnostic et de soins ;
• le recueil du point de vue collectif :
  • du centre national de référence des microangiopathies thrombotiques,
  • des conseils nationaux professionnels (CNP) des spécialités médicales concernées ayant répondu à la sollicitation de la HAS :  CNP de biologie médicale, CNP de néphrologie, CNP de neurologie, CNP de pédiatrie, CNP d’hématologie, CNP des sages-femmes,
  • de l’association de patients ADAMTS-13.

Résultats

Sur la base de l’ensemble des éléments recueillis et analysés, concordants entre eux, la HAS a rendu les conclusions suivantes :

• confirmer ou infirmer un diagnostic de PTT chez un patient présentant un épisode aigu de microangiopathie thrombotique; le diagnostic de PTT est confirmé si l’activité d’ADAMTS-13 est < 10 %, il est exclu si l’activité d’ADAMTS-13 est ≥ 20 % ; si l’activité d’ADAMTS-13 est entre 10-20 %, il est recommandé de confronter le résultat à la clinique, d’envisager un autre diagnostic que le PTT, de répéter la mesure d’activité d’ADAMTS-13 ; en cas de suspicion de PTT, il est rappelé qu’il ne convient pas d’attendre le résultat de mesure d’activité d’ADAMTS-13 avant de démarrer le traitement en urgence par échanges plasmatiques (+/- autres traitements), il est néanmoins nécessaire de prélever sans délai un échantillon de sang avant tout traitement pour réaliser ultérieurement la mesure d’activité d’ADAMTS-13. Dans la mesure du possible, il est souhaitable que le résultat d’activité d’ADAMTS-13 soit rendu dans les 72 heures ;
• suivre la réponse au traitement et l’adapter chez un patient traité pour un épisode aigu de PTT : en cas de traitement par caplacizumab, il est recommandé de réaliser une mesure d’activité d’ADAMTS-13 chaque semaine, en démarrant ce suivi une semaine après le dernier échange plasmatique, jusqu’à normalisation de cette activité ;
• évaluer le risque de rechute lors du suivi de patients en rémission : une activité d’ADAMTS-13 < 20 % est en effet associée avec un risque plus élevé de rechute clinique ; après normalisation de l’activité d’ADAMTS-13, il est proposé de réaliser une mesure de cette activité au moins tous les 3 mois les premières années du suivi puis tous les 6 à 12 mois quelques années après la normalisation durable de l’activité d’ADAMTS-13.

Il est médicalement pertinent de réaliser une recherche et un titrage d’anticorps anti-ADAMTS-13 chez un patient présentant un déficit sévère en activité d’ADAMTS-13 (< 10 %) pour diagnostiquer un PTT acquis auto-immun ou orienter vers un PTT héréditaire : la présence d’anticorps anti-ADAMTS-13 permet de confirmer le diagnostic de PTT auto-immun ; l’absence d’anticorps anti-ADAMTS-13 en phase aiguë oriente vers un PTT héréditaire mais ne permet pas d’écarter formellement un PTT acquis ; dans 20 à 25 % des cas de PTT acquis en phase aiguë, des anticorps anti-ADAMTS-13 ne sont pas détectables in vitro.

L’intérêt de la recherche et du titrage des anticorps anti-ADAMTS-13 n’est pas démontré pour le suivi/l’adaptation du traitement et l’évaluation du risque de rechute.

Ces éléments permettent enfin de conclure qu’il apparaît médicalement pertinent de réaliser une recherche des mutations du gène d’ADAMTS-13 par séquençage pour confirmer ou exclure le diagnostic de PTT héréditaire :

• chez un patient suspect de PTT héréditaire, devant un tableau clinique de microangiopathie thrombotique, associé à un déficit sévère en activité d’ADAMTS-13 en phase aiguë et persistant en rémission, en l’absence d’anticorps anti-ADAMTS-13 détectable ; dans ce cas, la totalité du gène ADAMTS-13 est séquencé (régions promotrices 5’ et 3’, exons et jonctions introniques) ;
• chez les frères et sœurs et apparentés au 1^er degré de ce patient (cas index) si une mutation a été mise en évidence chez celui-ci ; chez les frères et sœurs et apparentés au 1^er degré, seules les variations de séquence génétique retrouvées chez le cas index sont recherchées.

Les conclusions de la HAS (rapport ci-dessous) précisent aussi des conditions de réalisation, spécifiques à ces actes.

Compte tenu des éléments précédents, la stratégie d’exploration d’ADAMTS-13 dans le diagnostic du PTT est résumée dans l’algorithme ci-dessous.