ROCTAVIAN (valoctocogène roxaparvovec) - Hémophilie A

Première évaluation.

L'essentiel

Avis favorable au remboursement dans l’indication de l’AMM.

Quel progrès ?

Pas de progrès dans la prise en charge.

Quelle place dans la straétgie thérapeutique ?

ROCTAVIAN (valoctocogene roxaparvovec) constitue une alternative au traitement conventionnel substitutif par concentrés de facteur VIII et à l’émicizumab (HEMLIBRA) pour la prophylaxie à long terme des saignements chez les patients atteints d’une forme sévère d’hémophilie A sans antécédents d’inhibiteurs de FVIII. En l’absence de données cliniques comparatives robustes, sa place vis-à-vis de ces alternatives ne peut être précisée.

Pour rappel, et conformément au résumé des caractéristiques du produit (RCP), ROCTAVIAN (valoctocogene roxaparvovec) :

• est uniquement indiqué chez les patients qui ne sont pas porteurs ou qui n’ont pas d’antécédents d’inhibiteurs du facteur VIII et qui n’ont pas d’anticorps dirigés contre le vecteur du virus AAV5,
• est contre-indiqué chez les patients présentant des infections hépatiques actives, aiguës ou chroniques, non contrôlées ou chez ceux atteints d’une fibrose hépatique importante ou d’une cirrhose connues,
• n’est pas recommandé chez les patients souffrant d’autres troubles hépatiques, ayant des résultats des tests biologiques hépatiques anormaux ou ayant des antécédents d'affection maligne hépatique,
• n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer.

Contrairement aux concentrés de FVIII et à l’émicizumab, on dispose à ce jour d’un faible recul d’utilisation pour cette première thérapie génique dans l’hémophile A, avec des données disponibles à 3 ans post-administration pour 134 patients dans l’étude pivot (dont 17 patients avec un suivi à 4 ans) et à 6 ans pour 7 autres patients.

Les données disponibles montrent une diminution de l’efficacité au fil du temps, avec une diminution des taux de FVIII médian et une augmentation des patients ayant recours aux concentrés de FVIII. A 3 ans post-administration, 87,3% des patients inclus dans l’étude pivot n’avaient pas repris de prophylaxie au long cours conventionnelle, mais une grande variabilité interindividuelle de la réponse en termes de taux de FVIII a été observé (entre 0,0 à 217,7 UI/dL à la mesure à 3 ans) et 34,3% des patients qui avaient un niveau d’activité du FVIII médian < 5 IU/dL. La réponse ou l’échec au traitement restent à ce jour imprévisibles au niveau individuel, les sources de variabilité de la réponse n’ayant pas été identifiés.

Avant toute prise de décision, la Commission souligne la nécessité pour les patients et les aidants d’avoir accès à une information claire pour comprendre les avantages et les risques de cette thérapie génique, en particulier :

• Qu’aucun facteur prédictif n’a été identifié pour les non-répondeurs ou faibles répondeurs. Les patients qui ne répondent pas au traitement restent exposés aux risques à long terme,
• Les incertitudes sur le maintien de l’efficacité à long terme,
• Les incertitudes sur la tolérance (notamment sur le risque potentiel de cancer lié à l’intégration du vecteur, de thromboembolie, de développement des inhibiteurs du facteur VIII, de transmission horizontale et de la lignée germinale) dans un contexte où le recul maximal de suivi est de 6 ans pour seulement 7 patients,
• Que ce traitement requiert une surveillance régulière, notamment par des tests sanguins, visant à contrôler la réponse au traitement et à évaluer le bilan hépatique,
• Que l’utilisation de ROCTAVIAN (valoctocogène roxaparvovec) requière dans la plupart des cas une administration concomitante de corticostéroïdes (80% des patients dans l’étude pivot) afin de prendre en charge les atteintes hépatiques, qui peuvent s'accompagner d'une diminution de l’activité du facteur VIII, et que le patient sera alors exposé aux événements indésirables de ce traitement en plus de ceux liés à ROCTAVIAN (valoctocogene roxaparvovec). A noter qu’à ce jour le RCP recommande une posologie initiale élevée, à savoir une dose quotidienne de 60 mg de prednisone pendant au moins 2 semaines.
• Qu’on ignore encore si, ou dans quelles conditions, le traitement par valoctocogène roxaparvovec peut être répété, et dans quelle mesure les anticorps présentant une réaction croisée pourraient interagir avec les capsides des vecteurs d’AAV utilisés dans d’autres thérapies géniques et potentiellement affecter leur efficacité.

Ainsi, considérant les incertitudes en matière d’efficacité et de tolérance, la Commission préconise que la décision de traitement par ROCTAVIAN (valoctocogene roxaparvovec) :

• soit prise lors de réunions de concertation pluridisciplinaires, incluant un hépatologue, au sein des centres de référence et de compétence de l’hémophilie et/ou des troubles hémorragiques,
• repose sur une décision médicale partagée entre le professionnel de santé et le patient.

L’administration de ce traitement doit s’accompagner d’une surveillance régulière de l’activité du facteur VIII, visant à contrôler la réponse au traitement, et de l’hépatotoxicité (cf. RCP). Eu égard au risque potentiel de cancer lié à l’intégration du vecteur, notamment hépatique, la Commission recommande une surveillance hépatique renforcée pour tous les patients traités, avec un dépistage de carcinome hépatocellulaire semestriel prolongé incluant notamment une échographie hépatique.

Tous les patients traités par ROCTAVIAN (valoctocogene roxaparvovec) devront être inclus dans un registre français et suivis à long terme afin de mieux connaitre son profil de tolérance et d’efficacité à long terme (cf. paragraphe 5.6 Demande de données).

Recommandations particulières

Considérant les incertitudes en matière d’efficacité et de tolérance, la Commission préconise que la décision de traitement par ROCTAVIAN (valoctocogene roxaparvovec) :

• soit prise lors de réunions de concertation pluridisciplinaires, incluant un hépatologue, au sein des centres de référence et de compétence de l’hémophilie et/ou des troubles hémorragiques,
• repose sur une décision médicale partagée entre le professionnel de santé et le patient. La Commission souligne la nécessité pour les patients et les aidants d’avoir accès à une information claire pour comprendre les avantages et les risques de cette thérapie génique.

Eu égard au risque potentiel de cancer lié à l’intégration du vecteur, notamment hépatique, la Commission recommande une surveillance hépatique renforcée pour tous les patients traités, avec un dépistage de carcinome hépatocellulaire semestriel prolongé incluant notamment une échographie hépatique.

Avis économique

Ce produit a fait l'objet d'un avis économique rendu par la Commission d'évaluation économique et de santé publique le 05/03/2024. La demande de remboursement concerne la population des patients adultes atteints d'hémophilie A congénitale sévère sans antécédents d'inhibiteurs du facteur VIII et sans anticorps détectables au virus adénoassocié de sérotype 5 (AAV5). 

La CEESP a conclu que l’analyse économique fondées sur les années de vie gagnées ajustées par la qualité de vie est invalidée par la réserve majeure portant sur l’objectif formulé et l’analyse associée. 

> ROCTAVIAN - Avis économique (pdf)