EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) - Bêta-lactamines et inhibiteur non bêta-lactame de bêta-lactamase

Avis sur les Médicaments - Mis en ligne le 05 sept. 2024

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L'essentiel

Avis favorable au remboursement dans l’indication suivante : « Infections intra-abdominales compliquées, pneumonies nosocomiales/ pneumonies acquises sous ventilation mécanique, infections des voies urinaires compliquées dont les pyélonéphrites et infection due à une bactérie aérobie à Gram négatif chez un patient adulte pour qui les options thérapeutiques sont limitées, uniquement en dernier recours, pour le traitement des patients atteints d’infections à entérobactéries avec un mécanisme de résistance de type métallo-β-lactamases [NDM, VIM, IMP]) ou à Stenotrophomonas maltophilia, sensibles à l’association aztréonam/avibactam, et pour lesquels le recours aux autres antibiotiques disponibles n’est pas approprié en cas de résistance ».

Avis défavorable au remboursement dans les autres situations couvertes par l’indication de l’AMM.

Quel progrès ?

Un progrès thérapeutique dans la stratégie de prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Le traitement habituel comporte en général des antibiotiques adaptés aux bactéries identifiées ou probables. Il y a de nombreux choix possibles, dépendant des bactéries et de leur niveau de résistance.

La HAS a élaboré des recommandations pour préciser la place des carbapénèmes et de leurs alternatives dans le traitement des infections à entérobactéries et à P. aeruginosa chez l’adulte en 2019.

Dans le traitement documenté des infections à entérobactéries résistantes aux C3G (par production de BLSE ou hyperproduction de céphalosporinases), il est recommandé de réserver les carbapénèmes aux situations cliniques et/ou microbiologiques où aucune alternative n’est possible. En dehors du choix de la molécule, raccourcir au maximum la durée totale de l’antibiothérapie est une mesure majeure du bon usage des antibiotiques.

Il est recommandé de ne pas utiliser comme alternative aux carbapénèmes les associations ceftazidime/avibactam (ZAVICEFTA) ou ceftolozane/tazobactam (ZERBAXA) afin de préserver leur activité sur les bactéries résistantes aux carbapénèmes. Il est recommandé de ne pas utiliser l’association ceftazidime/avibactam (ZAVICEFTA), une des rares molécules actuelles actives sur certaines entérobactéries productrices de carbapénémases, pour le traitement des infections à entérobactéries résistantes aux C3G. Il est recommandé de ne pas utiliser l’association ceftolozane/tazobactam (ZERBAXA), une des rares molécules actuelles actives sur les souches de P. aeruginosa résistantes aux autres bêta-lactamines, pour le traitement des infections à entérobactéries résistantes aux C3G.

En cas de résistance aux carbapénèmes, notamment de type Métallo-β-lactamase (MBL) de classe B (NDM, VIM) les possibilités sont très restreintes en raison d’une résistance à quasiment tous les antibiotiques de la famille des β-lactamines. Le traitement de ces infections réside dans une antibiothérapie adaptée aux bactéries identifiées, selon le contexte clinique et le niveau de résistance. Dans ces situations, des antibiotiques comme la colistine ou la tigécycline restaient l’une des seules possibilités thérapeutiques, avec une efficacité clinique et microbiologique moindre et/ou une toxicité importante. Parmi les nouveaux antibiotiques, seuls FECTROJA (céfidérocol) et XERAVA (éravacycline) sont actifs sur ces types de carbapénémases de classe B mais des incertitudes persistent sur l’efficacité dans certaines situations cliniques et la variabilité de la sensibilité. L’association ceftazidime/avibactam et aztréonam est déjà recommandée par les sociétés savantes d’infectiologie européennes (ESCMID) et américaines (IDSA) comme traitement de référence des infections liées à une entérobactérie productrice de carbapénémases de type MBL. À noter que pour les MBL, l’intérêt microbiologique de l’association ceftazidime/avibactam et aztréonam repose uniquement sur l’association de l’aztréonam et de l’avibactam (le ceftazidime n’ayant aucune activité sur ce type de mécanisme de résistance). L’utilisation de deux antibiotiques expose de fait le patient à une iatrogénie inutile et peut présenter un impact écologique délétère. Pour le traitement des infections causées par Stenotrophomonas maltophilia, l’association aztréonam et ceftazidime/avibactam est suggérée par les recommandations américaines comme un traitement alternatif dans les situations d'instabilité clinique importante, en cas d'échec clinique ou d’intolérance aux autres antibiotiques.

Dans le périmètre du remboursement :

EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) est un antibiotique de dernier recours réservé en cas d’infections intra-abdominales compliquées, pneumonies nosocomiales/ pneumonies acquises sous ventilation mécanique, infections des voies urinaires compliquées dont les pyélonéphrites et infection due à une bactérie aérobie à Gram négatif, pour le traitement des patients atteints d’infections à entérobactéries uniquement avec un mécanisme de résistance de type métallo-β-lactamases [NDM, VIM, IMP]) ou à Stenotrophomonas maltophilia, sensibles à l’association aztréonam/avibactam, et pour lesquels le recours aux autres antibiotiques disponibles n’est pas approprié en cas de résistance.

EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) ne doit pas être utilisé comme alternative aux carbapénèmes pour le traitement des entérobactéries résistantes aux céphalosporines de troisième génération. L’utilisation de cet antibiotique ne doit être envisagé qu’en recours, c’est-à-dire lorsque les options disponibles ne sont pas envisageables.

Dans le périmètre inclus dans l’AMM mais non retenu pour le remboursement :

Au regard des alternatives disponibles, EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) n’a pas de place dans les autres situations cliniques de l’AMM.

Recommandations particulières

Compte tenu des caractéristiques du produit et de la nécessité de restreindre exclusivement son utilisation en dernier recours afin de le préserver, la décision d’instauration du traitement par EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) devra être prise après proposition documentée issue d’une réunion de concertation thérapeutique avec un référent antibiotique, avec réévaluation systématique 48h après le début du traitement.

Service Médical Rendu (SMR)

Important

Le service médical rendu par EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) est important dans les infections intra-abdominales compliquées, pneumonies nosocomiales/ pneumonies acquises sous ventilation mécanique, infections des voies urinaires compliquées dont les pyélonéphrites et infection due à une bactérie aérobie à Gram négatif chez un patient adulte pour qui les options thérapeutiques sont limitées, uniquement en dernier recours, pour le traitement des patients atteints d’infections à entérobactéries avec un mécanisme de résistance de type métallo-β-lactamases [NDM, VIM, IMP]) ou à Stenotrophomonas maltophilia, sensibles à l’association aztréonam/avibactam, et pour lesquels le recours aux autres antibiotiques disponibles n’est pas approprié en cas de résistance.

Insuffisant

Le service médical rendu par EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) est insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale au regard des alternatives disponibles dans les autres situations de l’AMM.

Amélioration du service médical rendu (ASMR)

IV (mineur)

Compte tenu :

de son activité in vitro sur une large variété de bactéries à Gram négatif, telles que les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes, avec un mécanisme de résistance de type métallo-β-lactamases [NDM, VIM, IMP] ou de bactéries non fermentaires telles que Stenotrophomonas maltophilia;
de l’efficacité suggérée dans les études de phases III, descriptives, comparatives (C3601009 et C3601002) ;
de l’expérience acquise avec l’aztréonam déjà largement utilisé dans le traitement des infections sévères dues à des bactéries aérobies à Gram négatif ;
du fait que l’association ceftazidime/avibactam et aztréonam est déjà utilisée comme traitement de référence des entérobactéries productrices de carbapénémases de type MBL. À noter que l’intérêt microbiologique de cette association repose uniquement sur l’association de l’aztréonam et de l’avibactam (la ceftazidime n’ayant aucune activité sur ce type de mécanisme de résistance). L’utilisation de deux antibiotiques expose de fait le patient à une iatrogénie inutile et peut présenter un impact écologique délétère ;
du profil de tolérance connu et acceptable de l’aztréonam seul représentant de la classe des monobactames, et de l’avibactam (au titre de son association avec la ceftazidime dans ZAVICEFTA) déjà utilisée, sans nouveau signal de sécurité avec l’association aztréonam/avibactam ;

mais :

des données cliniques limitées, en particulier dans les formes sévères et/ou dues à des bactéries multirésistantes du fait :
- du caractère descriptif des 2 études de phases III, comparatives (C3601009 et C3601002) suggérant une efficacité dans les infections urinaires compliquées (y compris les pyélonéphrites), les infections intra-abdominales compliquées, ainsi que les pneumonies nosocomiales et pneumonies acquises sous ventilation mécaniques et septicémie à BGN,
- du faible effectif de patients inclus dans ces études, en particulier des patients atteints d’infections sévères à BGN productrices de MBL,

la Commission considère que EMBLAVEO (aztréonam/avibactam) apporte amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des infections intra-abdominales compliquées, pneumonies nosocomiales/ pneumonies acquises sous ventilation mécanique, infections des voies urinaires compliquées dont les pyélonéphrites et infection due à une bactérie aérobie à Gram négatif chez un patient adulte pour qui les options thérapeutiques sont limitées, uniquement en dernier recours, pour le traitement des patients atteints d’infections à entérobactéries avec un mécanisme de résistance de type métallo-β-lactamases [NDM, VIM, IMP]) ou à Stenotrophomonas maltophilia, sensibles à l’association aztréonam/avibactam, et pour lesquels le recours aux autres antibiotiques disponibles n’est pas approprié en cas de résistance.