CASGEVY (exagamglogène autotemcel) - Drépanocytose sévère chez les patients âgés de plus de 12 ans

Primo-inscription.

L'essentiel

Avis favorable au remboursement uniquement dans « le traitement de la drépanocytose sévère chez des patients âgés de 12 à 35 ans présentant des crises vaso-occlusives récurrentes (CVO) malgré un traitement bien conduit par hydroxycarbamide éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques et pour lesquels un donneur apparenté HLA compatible n'est pas disponible et dont la sévérité de la maladie est établie par :

• la mise en place d'un programme transfusionnel depuis au moins 6 mois pour épisodes vaso-occlusifs récurrents (population pédiatrique et adulte),
• ET/OU, pour la population adulte seulement, la persistance d'épisodes vaso-occlusifs ayant nécessité une hospitalisation conventionnelle dans l'année (≥ 2 épisodes/an ou ≥ 1 épisode/an ayant nécessité une transfusion)

La Commission conditionne le maintien du SMR modéré à sa réévaluation dans un délai maximal de 3 ans, sur la base des résultats complémentaires demandés.

Avis défavorable au remboursement dans les autres situations couvertes par l’indication AMM.

Quel progrès ?

Pas de progrès thérapeutique dans la stratégie de prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Dans le périmètre du remboursement :

Les données disponibles à ce jour, issues d’analyses intermédiaires d’une étude non comparative dans une population âgée de 12 à 35 ans dont on ne peut évaluer l’homogénéité en termes de gravité de la maladie, sont encore limitées au regard des faibles effectifs évalués et du faible recul dont on dispose. Il existe des incertitudes quant au caractère curatif de l’exagamglogène autotemcel non démontré à ce jour (persistance d’une hémolyse chez 50% des patients), aux difficultés de la mobilisation pouvant conduire à un échec de cette nouvelle approche (11 des 58 (19%) patients ayant entamé la phase de mobilisation sont sortis de l’étude au cours de cette phase), au maintien de l’efficacité observée sur la prévention des CVO et à la tolérance à plus long terme.

Ainsi, au regard des données disponibles et des incertitudes actuelles, et selon avis d’experts, la Commission considère que CASGEVY (exagamglogène autotemcel) représente un traitement de recours de la drépanocytose sévère, à réserver uniquement aux patients âgés de 12 à 35 ans présentant des CVO récurrentes malgré un traitement bien conduit par hydroxycarbamide éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et pour lesquels un donneur apparenté HLA (antigène leucocytaire humain) compatible n'est pas disponible et dont la sévérité de la maladie est établie par :

• la mise en place d'un programme transfusionnel depuis au moins 6 mois pour épisodes vaso-occlusifs récurrents (population pédiatrique et adulte),
• ET/OU, pour la population adulte seulement, la persistance d'épisodes vaso-occlusifs ayant nécessité une hospitalisation conventionnelle dans l'année (≥ 2 épisodes/an ou ≥ 1 épisode/an ayant nécessité une transfusion).

La Commission souligne l’importance du respect strict des contre-indications au conditionnement myéloablatif par busulfan en raison de sa toxicité. Un traitement par CASGEVY (exagamglogène autotemcel) ne peut donc pas être envisagé chez les patients, exclus de l’étude clinique, présentant des complications sévères cérébrales, hépatiques, rénales, cardiaques ou pulmonaires.

Le respect de toutes les étapes de la procédure de mobilisation et d’aphérèse, de conditionnement pré-traitement doivent être strictement respectées, pour maximiser la prise de greffe. Le conditionnement myéloablatif complet à base de busulfan induit une atteinte gonadique avec risque d’infertilité, dont les répercutions ne sont pas neutres. La question de la préservation de la fertilité ou d’une éventuelle grossesse avec le patient et sa famille (le cas échéant) doit être discutée avec le prescripteur. Selon le RCP, il est conseillé de cryoconserver le sperme ou les ovocytes avant le traitement, si possible. Il pourra être envisager de différer le traitement en cas de désir de grossesse.

On ne dispose à ce jour d’aucune donnée comparant cette nouvelle approche à la prise en charge actuelle de ces patients. ll n’y a notamment pas de données objectivant la supériorité de CASGEVY (exagamglogène autotemcel) en comparaison à une allogreffe haplo-identique à conditionnement réduit, option thérapeutique curative développée en France pour les patients relevant d’une allogreffe de CSH pour lesquels il n’a pas été identifié de donneur HLA-compatible, cependant réalisées à ce jour dans une minorité de centres en France.

En comparaison à un traitement par greffe haplo-identique, l’approche par thérapie génique par CASGEVY (exagamglogène autotemcel) présente l’avantage de l’absence de risque de GVHD (et de la morbidité qui en découle), de la non nécessité d’un donneur compatible et de l’absence de la nécessité d’un traitement immunosuppresseur post-traitement. Les greffes haplo-identiques, approche curative qui a été développée en France en l’absence de donneur HLA-identique, présentent quant à elles notamment les avantages suivants : plus de patients traités et de guérisons documentées sur le plan biologique à ce jour, guérison possible des patients avec vasculopathie cérébrale sténosante (exagamglogène autotemcel non évalué dans cette population), conditionnement de greffe moins intensif permettant de traiter des patients avec des atteintes modérées d’organes, besoins transfusionnels en globules rouges moins importants (élément important en cas d’antécédents de complications transfusionnelles) et faisabilité supérieure (absence de phase de mobilisation chez le patient, sans échec de recueil des cellules souches hématopoïétiques chez le donneur).

Dans le périmètre inclus dans l’AMM mais non retenu pour le remboursement :

Compte tenu des données à ce jour disponibles, limitées au regard des faibles effectifs évalués à court terme, et des incertitudes soulevées, CASGEVY (exagamglogène autotemcel) n’a pas de place dans ces situations.

Recommandations particulières

Considérant les incertitudes en matière d’efficacité et de tolérance, et les spécificités de la prise en charge de cette pathologie rare, la Commission préconise que la décision de traitement par CASGEVY (exagamglogène autotemcel) :

• soit prise lors de réunions de concertation pluridisciplinaires au sein des centres de référence et de compétences dans la prise en charge de la drépanocytose. Un suivi régulier des patients au sein de l’un de ces centres est indispensable pour s’assurer de l’efficacité du traitement et surveiller sa tolérance, avec une vigilance particulière le risque d’oncogenèse liée à l’édition génétique et au conditionnement par busulfan ;
• repose sur une décision médicale partagée entre le professionnel de santé et le patient. La Commission souligne la nécessité pour les patients et les aidants d’avoir accès à une information claire pour comprendre les avantages et les risques de cette thérapie génique au regard des incertitudes sur l’efficacité et la tolérance. En particulier, le risque sur la fertilité du traitement par CASGEVY (exagamglogène autotemcel) en lien avec l’administration de busulfan à l’étape du conditionnement, implique d’aborder la question de la préservation de la fertilité ou d’une éventuelle grossesse avec le patient et sa famille (selon l’âge du patient).