Date de validation : mars 2011
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Stratégies de dépistage biologique des hépatites virales B et C

Recommandation en santé publique - Mis en ligne le 16 janv. 2012

Recommander la meilleure stratégie de tests biologiques pour le dépistage de l’hépatite B et de l’hépatite C permettant de déterminer le statut immunitaire de la personne à risque par rapport à l’infection par les virus VHB ou VHC et de proposer la bonne prise en charge médicale suite à l’annonce du résultat du dépistage.

*ATTENTION : mise à jour de la recommandation au 13 janvier 2012. Seul le document de synthèse est concerné, l’argumentaire reste inchangé.*

Concernant le dépistage du virus de l’hépatite C (VHC), une précision est apportée sur le type de PCR (Polymerase Chain Reaction) à réaliser en cas de sérologie de contrôle positive sur le deuxième prélèvement : les deux techniques de PCR – qualitative et quantitative – peuvent indifféremment être utilisées. De plus, le délai de contrôle des marqueurs anti-VHC négatifs en cas de suspicion d’infection récente, qui était de quatre à six semaines, est revu à la hausse : il est recommandé d’effectuer un nouveau dosage des Ac anti-VHC trois mois plus tard.

Concernant le dépistage du virus de l’hépatite B (VHB), la mise à jour de la recommandation apporte une précision sur le délai d’apparition des marqueurs Ac anti-HBc, Ag HBs et Ac anti- HBs. En cas de suspicion d’infection récente, un contrôle de ces marqueurs est nécessaire au bout de trois mois.

La détection des Ac anti-VHC est recommandée pour le dépistage de l’hépatite C.

En cas d’Ac anti-VHC négatifs, le résultat du dépistage est l’absence de contact avec le VHC sauf infection récente avant séroconversion ou immunodépression sévère.

En cas d’Ac anti-VHC positifs, le contrôle de la sérologie est recommandé par un nouveau test immuno-enzymatique (EIA) avec un autre réactif sur un deuxième prélèvement (acte 3785 de la Nomenclature des actes de biologie médicale).

En cas de sérologie de contrôle positive sur le deuxième prélèvement, le résultat à annoncer est le contact avec le VHC. Dans cette situation, la HAS recommande la recherche de l’ARN du VHC par PCR qualitative ou quantitative sur ce même deuxième prélèvement.

Pour le dépistage biologique de l’hépatite B, la HAS retient trois stratégies à l’issue de son évaluation : la première est la recherche d’emblée des trois marqueurs (Ac anti-HBc, Ag HBs et Ac anti-HBs), la seconde correspond au contrôle avant vaccination de la nomenclature des actes de biologie médicale (NABM) : Ac anti-HBc et Ac anti-HBs, la troisième est la recherche de l’Ag HBs et des Ac anti-HBs. Réaliser les trois marqueurs d’emblée (Ac anti-HBc, Ag HBs et Ac anti-HBs), stratégie préconisée par le groupe de travail, présente l’avantage de déterminer le statut immunitaire de la personne à risque en un seul temps mais son coût total est plus élevé que les deux autres. En effet, même si les inconvénients des deux autres stratégies ne doivent pas être ignorés, le contrôle avant vaccination de la NABM et la recherche de l’Ag HBs et des Ac anti-HBs permettraient des économies de ressources et doivent être envisagés comme des alternatives possibles. En cas d’Ag HBs positif, la HAS recommande le contrôle sur un deuxième prélèvement comme prévu dans la Nomenclature des actes de biologie médicale.

Extrait de le synthèse

Dépistage de l’hépatite C

La HAS, en accord avec l’avis du groupe de travail HAS, valide l’algorithme biologique de dépistage de l’hépatite C proposé par le groupe de travail « Amélioration du dépistage des hépatites B et C », à savoir, la détection des Ac anti-VHC chez les personnes à risque.

En cas d’Ac anti-VHC négatifs, le résultat du dépistage doit être annoncé de la façon suivante : absence de contact avec le VHC sauf infection récente avant séroconversion ou immunodépression sévère.

En cas de suspicion d’infection récente, la HAS recommande de refaire le dosage des Ac anti-VHC 3 mois après.
Chez une personne très immunodéprimée, la HAS recommande de réaliser une recherche de l’ARN du VHC par PCR sur le premier prélèvement.

En cas d’Ac anti-VHC positifs, la HAS recommande le contrôle de la sérologie par un nouveau test immuno-enzymatique (EIA) avec un autre réactif sur un deuxième prélèvement comme prévu dans la nomenclature des actes de biologie médicale (acte 3785).
En cas de sérologie de contrôle positive sur le deuxième prélèvement, le résultat à annoncer est contact avec le VHC. Dans cette situation, la HAS recommande la recherche de l’ARN du VHC par PCR qualitative ou quantitative sur ce même deuxième prélèvement.

Dépistage de l’hépatite B

La HAS a réalisé une comparaison des avantages et inconvénients ainsi qu’une analyse coût- efficacité et une analyse d’impact budgétaire de six stratégies biologiques possibles pour le dépistage de l’hépatite B :

Stratégie 1 proposée par le groupe de travail « Amélioration du dépistage des hépatites B et C », dépistage séquentiel commençant par l’Ac anti-HBc et si résultat positif : Ag HBs et Ac anti-HBs ;
Stratégie 2 bilan prévaccinal des recommandations Anaes (2001)¹ et Andem (1995)² : Ac anti-HBc + Ag HBs ;

Stratégie 3 les trois marqueurs d’emblée : Ac anti-HBc + Ag HBs + Ac anti-HBs ;
Stratégie 4 contrôle avant vaccination de la nomenclature des actes de biologie médicale (NABM) : Ac anti-HBc + Ac anti-HBs (acte 4713) ;
Stratégie 5 recherche de l’Ag HBs et des Ac anti-HBs ;
Stratégie 6 dépistage séquentiel commençant par l’Ag HBs et si résultat négatif : Ac anti-HBc et Ac anti- HBs.

¹. Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé. Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales (à l'exclusion du dépistage en cas de dons de sang, d'organes ou de tissus). Paris: ANAES; 2001
². Agence nationale pour le développement de l'évaluation médicale. Diagnostique biologique des hépatites virales. Concours médical 1996;39(Suppl):3-22

Analyse coût-efficacité

À l’issue de l’analyse coût-efficacité, le dépistage séquentiel commençant par l’Ac anti-HBc et le bilan prévaccinal des recommandations de l’Anaes étaient systématiquement dominés dans toutes les populations à risque car toujours plus coûteux et moins efficaces que plusieurs autres.
La recherche des trois marqueurs d’emblée et dépistage séquentiel commençant par l’Ag HBs étaient systématiquement dominés par le contrôle avant vaccination de la NABM dans toutes les populations à risque puisqu’ils étaient plus coûteux et aussi efficaces.
La stratégie « Ag HBs + Ac anti-HBs » a servi de situation de comparaison pour les calculs du ratio coût-efficacité (stratégie non dominée, la moins coûteuse mais aussi moins efficace que certaines autres). Son efficacité calculée sur l’échantillon d’ensemble des personnes à risque était de 98,2 % de personnes bien orientées (entre 74,4 et 99 % en fonction de la population cible).
Enfin, le contrôle avant vaccination de la NABM était plus efficace (100 % de personnes bien orientées) mais était plus cher que la stratégie « Ag HBs + Ac anti-HBs ».

À l’issue de cette évaluation, les stratégies « Ag HBs + Ac anti-HBs » et le contrôle avant vaccination de la NABM, étant les deux stratégies non dominées, ont été retenues ainsi que la recherche des trois marqueurs d’emblée du fait de ses avantages par rapport aux autres mis en évidence dans la comparaison avantages/inconvénients et sur la base de l’avis des groupes de travail et de lecture. Les autres stratégies ont été écartées autant pour leurs inconvénients que parce qu’ils étaient dominés dans l’analyse économique.

Avantages et inconvénients des trois stratégies retenues

La recherche des trois marqueurs d’emblée présente l’avantage de déterminer le statut immunitaire exact de la personne à risque en un seul temps et donc de répondre aux objectifs du dépistage mais son coût total est plus élevé que les deux autres avec un surcoût moyen par rapport au dépistage avec le contrôle avant vaccination de la NABM de 16,73 € par personne dépistée (entre 4,52 et 16,85 € par personne dépistée en fonction de la population cible) et, par rapport à la stratégie « Ag HBs + Ac anti-HBs », de 17,78 € par personne dépistée (entre 2,87 et 18,13 € par personne dépistée en fonction de la population cible).
Le dépistage utilisant le contrôle avant vaccination de la NABM (Ac anti-HBc + Ac anti-HBs) présente une efficacité égale à celui avec les trois marqueurs d’emblée pour un coût total moins élevé mais certains inconvénients n’ont pas pu être mis en évidence dans l’analyse coût-efficacité. En effet, les personnes ayant une infection B aiguë récente avant apparition des Ac anti-HBc (profil biologique : Ac anti-HBc-, Ag HBs+, Ac anti-HBs-) n’auront pas la bonne annonce concernant le résultat du dépistage ni la bonne prise en charge médicale. Ces personnes seront considérées à tort comme n’ayant jamais eu de contact avec le VHB et pourraient être vaccinées.

Les conséquences dommageables sont potentiellement graves avec perte de chance pour la personne car elle se croira à tort protégée contre le virus et ignorera son hépatite B aiguë et son risque de transmission du virus. Or, 5 à 10 % des cas risquent d’évoluer vers une hépatite B chronique qui, si elle reste asymptomatique, évoluera à son tour vers la cirrhose hépatique dans 20 % des cas. Ces personnes ne seront pas prévenues du risque de contamination de leur entourage et ne pourront pas adopter les comportements de prévention pour limiter les risques de transmission du virus.

De même, les personnes en cours de séroconversion HBs et les cas exceptionnels d’infection chronique avec présence d’Ac anti-HBs (profil biologique : Ac anti-HBc+, Ag HBs+ et Ac anti- HBs+) seront considérés à tort comme ayant une infection B guérie. Pour les personnes en cours de séroconversion, l’annonce de leur infection guérie sera probablement une annonce anticipée de quelques semaines et l’absence de contrôle de l’immunité à distance n’aura probablement pas de conséquence. Pour les personnes ayant une infection chronique avec présence d’Ac anti-HBs, cette erreur d’annonce est source d’une perte de chance car ces personnes se croiront guéries à tort.

Ces statuts immunitaires seront probablement rares au moment du dépistage d’une personne à risque asymptomatique car ils correspondent à des fenêtres sérologiques courtes. Ils n’ont concerné que 3 personnes sur l’ensemble des personnes à risque dans l’enquête de l’InVS de 2004. La prévalence redressée était nulle, il en résulte que l’efficacité du dépistage utilisant le contrôle avant vaccination de la NABM n’en a pas été affectée.

Enfin, les personnes ayant une infection B ancienne et guérie avec disparition des Ac anti-HBs (profil biologique : Ac anti-HBc+, Ag HBs-, Ac anti-HBs-) seront considérées à tort comme ayant une infection B en cours (aiguë ou chronique) (n = 395 et prévalence = 1,79 % IC [1,36 ; 2,35] dans l’échantillon d’ensemble des personnes à risque et prévalence entre 1,2 et 26 % des personnes en fonction de la population cible dans l’enquête de prévalence de l’InVS). Ces personnes pourraient avoir un bilan complémentaire pour préciser l’intensité de la réplication du VHB (plutôt qu’un contrôle à distance de l’immunité) qui certes permettra de corriger le diagnostic mais dans un deuxième temps (sur un second prélèvement), provoquant dans l’intervalle une anxiété inutile et un risque de perdre de vue la personne.

En revanche, ce bilan complémentaire permettra de « rattraper » les cas exceptionnels d’infection B occulte ou de mutants de l’Ag HBs par la détermination quantitative de l’ADN du VHB, ce qui représente un modeste avantage (prévalence non quantifiable dans l’enquête de prévalence réalisée par l’InVS).

Cette stratégie sera probablement difficile à mettre en œuvre par les médecins et les biologistes médicaux pour les raisons suivantes :
– il fait prendre un risque réel aux personnes ayant une infection B aiguë récente avant apparition des Ac anti-HBc et aux personnes ayant une infection chronique avec présence d’Ac anti-HBs ;
– il mélange dans un même profil biologique (interprété comme « infection B en cours ») des personnes ayant des statuts immunitaires par rapport à l’infection trop différents pour être facilement expliqués à la personne au moment de l’annonce du résultat du dépistage : infection B en cours (aiguë ou chronique) et infection ancienne et guérie avec disparition des Ac anti-HBs.
La stratégie « Ag HBs + Ac anti-HBs » présente le coût total le moins élevé des trois stratégies mais son efficacité est aussi moins élevée.

Avec cette stratégie, les personnes ayant une infection B ancienne et guérie avec disparition des Ac anti-HBs (profil biologique : Ac anti-HBc+, Ag HBs-, Ac anti-HBs-) seront considérées à tort comme n’ayant jamais eu de contact avec le virus et pourraient être vaccinées (n = 395 et prévalence = 1,79 % IC [1,36 ; 2,35] dans l’échantillon d’ensemble des personnes à risque et prévalence entre 1,2 et 26 % des personnes en fonction de la population cible dans l’enquête de prévalence de l’InVS). Il en sera de même pour les cas exceptionnels d’infection B occulte ou de mutants de l’Ag HBs.

Cette erreur d’annonce est source d’une perte de chance potentielle car une réactivation de l’infection reste possible dans certaines circonstances (immunodépression sévère) alors que ces personnes se croiront vaccinées. Cette vaccination inutile chez des personnes qui n’en ont pas besoin doit être considérée en termes de balance bénéfices-risques.
De même, les personnes ayant une infection aiguë B récente avant apparition des Ac anti-HBc (profil biologique : Ac anti-HBc-, Ag HBs+ et Ac anti-HBs-) seront considérées à tort comme ayant une hépatite B en cours (aiguë ou chronique). Ces personnes pourraient avoir un bilan complémentaire pour préciser l’intensité de la réplication du VHB (plutôt qu’un contrôle à distance de l’immunité) qui permettra de corriger le diagnostic. Ce bilan complémentaire inapproprié n’est pas optimal même si les conséquences dommageables pour les personnes concernées sont faibles puisqu’elles auraient nécessité un autre bilan biologique quoi qu’il en soit.
Comme pour la vaccination inutile, ce bilan complémentaire inapproprié n’augmente pas le coût total du dépistage avec cette stratégie dont le coût reste le moins élevé des trois stratégies retenues.
Enfin, cet stratégie mélange dans un même profil biologique les personnes vaccinées et les infections B anciennes et guéries et imposera aux médecins et aux biologistes médicaux d’annoncer à la personne qu’elle est « immunisée » sans plus de précision.

L’interprétation des résultats du dépistage en fonction des différents profils biologiques suite au dépistage avec les trois stratégies biologiques retenues est présentée dans les tableaux 3, 4 et 5.

Par ailleurs, en cas d’Ag HBs positif, la HAS recommande le contrôle sur un deuxième prélèvement comme prévu dans la nomenclature des actes de biologie médicale.

Analyse d’impact budgétaire

L’analyse d’impact budgétaire n’a pas pu être menée à son terme de façon à comparer le coût total des stratégies retenues par rapport à la situation existante en raison de deux obstacles majeurs concernant l’identification des coûts.

Un même individu pouvant présenter plusieurs facteurs de risque, les populations cibles du dépistage ne sont donc pas mutuellement exclusives. La somme des impacts budgétaires calculés pour chaque population à risque surestimerait fortement l’impact budgétaire total. Or, nous n’avons pas trouvé d’estimation valable de la taille de la population cible totale.
Le principe d’une analyse différentielle entre les coûts de l’actuel dépistage du VHB et ceux du dépistage avec la nouvelle stratégie n’a pas pu être appliqué car le coût total du dépistage actuel de l’hépatite B n’est pas disponible.

Cependant, la population à risque est certainement importante, de l’ordre de plusieurs millions de personnes si l’on considère la seule population des personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires multiples. Nous avons estimé cette population cible à partir de l’enquête « Contexte de la sexualité en France » de 2006³ à environ 4,5 millions de personnes (en utilisant la proportion des personnes déclarant au moins deux partenaires dans les 12 derniers mois).
Malgré l’absence d’estimation du coût du dépistage actuel du VHB, le dépistage utilisant le contrôle avant vaccination de la NABM présenterait un surcoût moyen de 1,05 € par personne dépistée par rapport au dépistage avec la stratégie « Ag HBs + Ac anti-HBs » (entre 0,32 et 2,24 € par personne dépistée en fonction de la population cible).
La recherche des trois marqueurs d’emblée présenterait un surcoût moyen de 16,73 € par personne dépistée par rapport au dépistage avec le contrôle avant vaccination de la NABM (entre 4,52 et 16,85 € par personne dépistée en fonction de la population cible) et un surcoût moyen de 17,78 € par personne dépistée par rapport à la stratégie « Ag HBs + Ac anti-HBs » (entre 2,87 et 18,13 € par personne dépistée en fonction de la population cible).
Ainsi en appliquant la proportion déclarée de vaccination de la population générale de 41,3 % selon l’enquête de prévalence des hépatites B et C de l’InVS de 2004 à la population cible des personnes qui ont eu au moins deux partenaires sexuels au cours des 12 derniers mois, 1 885 079 personnes devraient être dépistées pour l’hépatite B au titre de ce seul facteur de risque. Le surcoût du dépistage avec le contrôle avant vaccination de la NABM par rapport à la stratégie « Ag HBs + Ac anti-HBs » serait juste inférieur à 2 millions d’euros. La part supportée par l’Assurance maladie serait de 1,28 million d’euros, celle supportée par les ménages de 699 000 €.
Le surcoût de la recherche des trois marqueurs d’emblée par rapport au dépistage avec le contrôle avant vaccination de la NABM serait de 31,5 millions d’euros et par rapport à la stratégie « Ag HBs + Ac anti-HBs », il serait de 33,5 millions d’euros. La part supportée par l’Assurance maladie serait respectivement de 20,28 et 21,58 millions d’euros, celle supportée par les ménages respectivement de 11,26 et 11,93 millions d’euros.

Le coût des stratégies a été calculé avec les tarifs de la NABM en vigueur dans la nomenclature actuelle et en faisant la somme des tarifs des tests biologiques qui les composent. Une modification des tarifs serait susceptible de modifier les conclusions de l’analyse économique. De ce fait, une étude économique cherchant à définir des tarifs optimaux pourrait être conduite ultérieurement.

En conclusion, pour le dépistage du VHB, la HAS retient à l’issue de son évaluation, incluant une évaluation économique, les trois stratégies suivants : la recherche des trois marqueurs d’emblée (Ac anti-HBc, Ag HBs et Ac anti-HBs), le dépistage utilisant le contrôle avant vaccination de la nomenclature des actes de biologie médicale (Ac anti-HBc et Ac anti-HBs) et la stratégie « Ag HBs et Ac anti-HBs ».

La recherche avec les trois marqueurs d’emblée, préconisé par le groupe de travail réuni par la HAS, présente l’avantage de déterminer le statut immunitaire exact de la personne à risque en un seul temps mais son coût total est plus élevé que les deux autres stratégies. En effet, même si leurs inconvénients ne doivent pas être ignorés, le dépistage utilisant le contrôle avant vaccination de la nomenclature des actes de biologie médicale et la stratégie « Ag HBs + Ac anti-HBs » permettraient des économies de ressources et doivent être envisagés comme des alternatives possibles.

³. Institut national de la santé et de la recherche médicale. Une augmentation du nombre de partenaires sexuels des femmes, mais l'écart avec les hommes reste important. Enquête contexte de la sexualité en France 2007. [consulté en 03/2010]. Disponible à : http://gazette.kb.inserm.fr/csf/Premiers-resultats-CSF-noData.html

Perspectives et pistes de recherche

Certaines questions d’évaluation ont été volontairement écartées lors du cadrage de ce sujet afin de se concentrer sur les tests biologiques mais leur pertinence a été rappelée au cours de ce travail. Elles concernent le dépistage des hépatites B et C dans son ensemble :

identification explicite des populations cibles du dépistage de l’hépatite B (y compris sujets contacts et personnes avant instauration d’un traitement immunosuppresseur) et quantification précise de la population cible et rejointe en vue d’une analyse d’impact budgétaire. L’Inpes, dans ses documents de synthèse sur la prévention de l’hépatite B, a identifié les personnes adultes à qui proposer une vaccination du fait d’un risque élevé d’exposition et donc à dépister au préalable ;
élaboration d’une recommandation de prise en charge diagnostique et thérapeutique à la suite du dépistage positif du VHB, contrôle à distance de l’immunité devant certains profils immunitaires/bilan diagnostique de l’infection B en cours (aiguë ou chronique) ;
actualisation de la recommandation de prise en charge diagnostique (y compris en cas de suspicion d’infection récente) et thérapeutique de l’hépatite C chronique (actualisation en cours à la HAS) ;
place des tests de « diagnostic rapide » dans la stratégie de dépistage de l’hépatite B. Une saisine de la DGS est parvenue pour le programme de travail 2011 mais l’absence de tests disposant du marquage CE pour le diagnotic rapide de l’hépatite B du fait de performances insuffisantes sera un obstacle à leur évaluation ;
place des tests de détection de l’Ag du VHC ainsi que des tests combinés Ag – Ac anti-VHC dans la stratégie de dépistage de l’hépatite C. Ces tests existent actuellement mais leurs performances sont en cours d’évaluation ;
place des tests de « diagnostic rapide » dans la stratégie de dépistage de l’hépatite C ;
recommandation conjointe de dépistage des hépatites B, C et de l’infection par le VIH.

Besoins de recherche complémentaire :

description des pratiques actuelles de dépistage de l’hépatite B et de son coût en vue d’une analyse d’impact budgétaire ;
étude descriptive de la couverture vaccinale en France ;
actualisation de l’enquête sur la prévalence des hépatites virales B et C effectuée par l’InVS il y a 7 ans pour décrire, dans les populations à risque, l’ensemble des statuts possibles vis-à-vis de l’infection par le VHB.