Évaluation médico-économique des traitements de fond biologiques dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie rhumatismale auto-immune, inflammatoire, chronique, évoluant par poussées provoquant des gonflements et des douleurs au niveau des poignets, des mains ou des pieds et détruisant progressivement les articulations. Elle peut toucher également des organes extra-articulaires tels que les poumons et peut conduire à une incapacité fonctionnelle et à la difficulté d’exercer une activité professionnelle. La proportion des femmes atteintes est deux à trois fois plus élevée que celle des hommes. En France, selon les données de la CNAM, le nombre de personnes en affection de longue durée (ALD) pour PR était de 217 600 en 2017.
En première ligne de traitement, le méthotrexate est le médicament de fond de référence de la PR. En deuxième ligne et plus, suite à une réponse insuffisante au méthotrexate, les traitements de fond biologiques (molécules mères et leurs biosimilaires) et plus récemment les traitements de fond dits synthétiques ciblés sont prescrits.

En parallèle des travaux menés par la CNAM dans le cadre de son plan de maîtrise médicalisée sur le bon usage des traitements de fond biologiques et afin de répondre à une saisine de la Direction de la sécurité sociale (DSS), une évaluation économique de ces médicaments a été menée au sein de la HAS. Il s’agit de la première étude médico-économique réalisée en France comparant 180 stratégies médicamenteuses chez des patients atteints de PR définies par des séquences de traitements de fond biologiques et synthétiques ciblés.
Les principaux résultats de cette évaluation sont :

1. Les différentes séquences évaluées dans le cadre du parcours médicamenteux ne se distinguent guère en termes de bénéfice en années de vie gagnées en bonne santé alors que leur coût varie de façon importante. Les coûts d’acquisition des traitements de fond biologiques représentent le poste contribuant le plus au coût total d’un parcours médicamenteux du patient atteint de PR.
2. Selon les données actuelles, les stratégies intégrant les biosimilaires sont les moins coûteuses et tendent également à être parmi les plus « efficaces ». Le renforcement de la mise en concurrence des traitements de fond biologiques et leurs biosimilaires est une opportunité pour générer des économies tout en garantissant un accès à des traitements de qualité à de nombreux patients.
3. La trithérapie (association de trois traitements de fond synthétiques) est la séquence la moins coûteuse en deuxième ligne de traitement de la PR. Cependant le bénéfice médico-économique de la trithérapie (qui ne représente pas aujourd’hui un traitement standard de la PR en France) reste incertain et lié d’une part à la confirmation des données d’efficacité et d’autre part à la démonstration de son acceptation par le patient et de la bonne observance du traitement.

Conclusion générale / Synthèse

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie rhumatismale auto-immune, inflammatoire, chronique, évoluant par poussées provoquant des gonflements et des douleurs au niveau des poignets, des mains ou des pieds, déformant et détruisant progressivement les articulations. Elle touche également d’autres organes extra-articulaires tels que les poumons et altère la qualité de vie du patient, peut conduire à une incapacité fonctionnelle et à la difficulté d’exercer une activité professionnelle. En France, le nombre de personnes en affection de longue durée (ALD) pour PR « grave évolutive » était de 226 640 au 31 décembre 2015 (178). Selon la même source, ce nombre a augmenté de 3,4 % en 2013, de 4,4 % en 2014 et de 4,6 % en 2015.

Comparativement à la littérature anglo-saxonne, les évaluations économiques des traitements de fond biologiques réalisées en France sont peu nombreuses et la plupart d’entre elles portent sur des estimations agrégées des coûts. Ce rapport constitue la première évaluation française réalisée en parallèle des travaux menés par la CNAM dans le cadre de son plan de maîtrise médicalisée sur le bon usage des traitements de fond biologiques. ll répond à la saisine de la Direction de la Sécurité sociale concernant l’« Évaluation médico-économique des biothérapies dans la prise en charge de la PR » en réalisant, d’une part, une analyse coût-utilité de 180 stratégies de prise en charge de la PR en France définies en termes de séquences de traitements de fond biologiques (et leurs biosimilaires) et en discutant, d’autre part, les résultats de l’analyse de l’efficience en tenant compte de l’incertitude entachant les données disponibles.

Quelles étaient les méthodes utilisées pour répondre à l’objectif du projet ?

• une revue systématique de la littérature clinique et la réalisation de méta-analyses en réseau qui portaient sur deux critères de résultats cliniques : la réponse selon les critères européens proposés par la Ligue européenne de lutte contre le rhumatisme (EULAR) et celle fondée sur les critères définis par la Société américaine de rhumatologie (ACR).
  L’indication de la population d’entrée du modèle PR France visait les patients atteints de PR active modérée à sévère, présentant une réponse inadéquate ou une tolérance insuffisante au méthotrexate (MTX) ;
• à la différence de certaines méta-analyses réalisées par la Cochrane et d’autres organismes d’évaluation des technologies de santé (ICER, 2017 et CADTH, 2018) et à l’instar du NICE (Stevenson et al., 2016), le critère clinique principal retenu était la réponse EULAR. Ce choix a permis d’estimer des différences de scores de probabilités de réponses, robustes et issues des méta-analyses en réseau. Ces estimations présentent l’avantage de tenir directement compte de l’aspect ordinal des réponses EULAR alors que les estimations classiques reposent fréquemment sur un lien logistique permettant d’estimer des risques relatifs standards (i.e. odds ratio) ;
• une revue systématique de la littérature économique adaptée à l’analyse des stratégies en termes de séquences de traitement (1re ligne, 2e ligne, 3e ligne et plus). Cette méthode s’est fondée sur des grilles d’évaluation standards validées (Ghabri et al., 2017), de reporting (CHEERS, 2013) et adaptées aux analyses critiques (combinaison de l’OMERACT, 2003 ; Drummond, 2005 et CHEERS, 2013). Elle a principalement porté sur l’indication à l’entrée du modèle PR France, à savoir les patients atteints de PR active modérée à sévère présentant une réponse inadéquate ou une tolérance insuffisante au méthotrexate, et a été complétée par l’indication associée aux lignes suivantes (i.e. patients atteints de PR ayant une réponse inadéquate à au moins un anti-TNFα) ;
• un modèle de décision économique de novo, nommé PR France, fondé sur une simulation du parcours médicamenteux du patient atteint de PR active modérée à sévère présentant une réponse inadéquate ou une tolérance insuffisante au méthotrexate. Il repose sur :
  • un algorithme décisionnel de la prise en charge de la PR en pratique clinique, des probabilités de réponses EULAR issues de la méta-analyse en réseau HAS & ScHARR fondée sur des essais cliniques randomisés,
  • des données en vie réelle issues de la cohorte française ESPOIR « Étude et suivi des polyarthrites indifférenciées récentes » permettant des estimations de la qualité de vie (des utilités) selon deux questionnaires (EQ-5D et SF-6D) et l’équation de changement de traitements de fond synthétiques et biologiques,
  • un algorithme sur les coûts de suivi (i.e. consultations médicales),
  • les changements dans l’activité de la PR et les ajustements de doses des traitements administrés selon les pratiques cliniques françaises.
    
    

La structure de ce modèle a été nourrie par deux protocoles d’étude sur la cohorte ESPOIR et sur les événements indésirables sévères et/ou graves susceptibles d’entraîner une hospitalisation. Parmi les cinq études françaises portant sur les patients atteints de PR en vie réelle, la cohorte ESPOIR était la base de données la plus appropriée pour les besoins du modèle PR France en raison de son suivi régulier d’un ensemble de patients atteints de PR depuis 2003. Quant à l’analyse portant sur les événements indésirables, elle représente un choix pragmatique fondé sur les évaluations et les réévaluations des traitements de fond biologiques réalisées par la CT, les données sur les événements indésirables déposées par les entreprises du médicament à l’Agence européenne du médicament avant et après les autorisations de mise sur le marché des médicaments (EudraVigilance) et une synthèse des méta-analyses récentes.

Quelles étaient les réponses aux questions principales du projet ?

• L’efficacité comparative :
  • pour les patients ayant une PR modérée à sévère en échec de traitement de fond synthétique conventionnel csDMARD (ex. : méthotrexate), les méta-analyses en réseau réalisées dans le cadre de ce projet ont montré que, si le comparateur commun était un csDMARD (i.e. méthotrexate), les associations du méthotrexate avec l’étanercept (ou son biosimilaire) et avec le tocilizumab étaient caractérisées par des réponses ACR et EULAR élevées. En revanche, les résultats de métaanalyses en réseau ne détectaient pas de différences significatives entre les biothérapies (bDMARDs) ;
  • l’analyse complémentaire exploratoire des résultats de l’efficacité comparative des tsDMARDs récemment évalués par la CT complète les résultats des méta-analyses réalisées. Elle a montré que les associations des tsDMARDs avec le MTX étaient plus efficaces que le MTX en monothérapie et qu’on ne pouvait pas différencier en termes de bénéfice clinique un tsDMARD d’un bDMARD.
• La revue systématique de la littérature économique :
  • a confirmé les aspects économiques communs à la majorité des évaluations économiques portant sur la PR (ex. : typologie de coûts, horizon temporel, actualisation, présentation des résultats) ;
  • n’a pas apporté de réponse claire aux questions suivantes : la mobilisation des données de tolérance et de qualité de vie nécessaires à la modélisation, la prise en compte des utilités dans la PR, l’intégration d’au moins trois lignes de traitements biologiques différentes dans les séquences de traitements biologiques ;
  • a mis en évidence l’absence ou le peu de données portant sur le contexte français.
• L’analyse de l’efficience :
  • l’évaluation économique présentée dans ce projet a permis de quantifier les résultats de santé, les coûts et le ratio coût-efficacité des séquences de traitements biologiques à partir de la simulation du parcours médicamenteux des patients atteints de PR :
• le différentiel de QALY entre les séquences étudiées, résultant de l’efficacité clinique mesurée par la réponse EULAR, était très faible. Ce différentiel augmentait dans le scénario où la variabilité de l’activité de la PR était complètement éliminée
• l'impact du choix des séquences sur le différentiel de coûts était plus important que pour les QALYs. Alors que la différence dans les QALYs actualisés n'était que de 1 %, les coûts actualisés différaient de plus de 35 %. Les séquences débutant par le biosimilaire de l'étanercept (ETAB Benepali®) étaient moins coûteuses que les séquences correspondantes débutant par d'autres anti-TNFα. La séquence la moins coûteuse était le biosimilaire de l'étanercept suivi par l’abatacept et l’infliximab (ETAB → ABA → INF). La majeure
  partie du différentiel du coût total était expliquée par les coûts d’acquisition des traitements,
• les séquences commençant par le biosimilaire de l’étanercept étaient les moins coûteuses et tendaient également à être parmi les plus « efficaces », elles dominaient généralement la plupart des autres séquences. Seules deux séquences, commençant chacune par le biosimilaire de l’étanercept (ETAB->ABA->INF et ETAB->TOC->ABA), étaient situées sur la frontière d’efficience dans l’analyse de référence. Le RDCR de ETAB->TOC- >ABA vs ETAB->ABA->INF s’élevait à 955 778 €/QALY. Ce constat sur les séquences commençant par les biosimilaires a été confirmé dans l’analyse complémentaire incluant le biosimilaire de l’adalimumab : une séquence commençant par le biosimilaire de l’adalimumab (ADAB->ABA->INF) et une autre par le biosimilaire de l’adalimumab (ETAB->ABA->INF) étaient situées sur la frontière d’efficience,
• l'efficience des séquences de traitements restait globalement inchangée dans la plupart des scénarios analysés. Même dans le cas d’une baisse de 50 % des prix des traitements de fond biologiques, les RDCRs restaient supérieurs à 100 000 €/QALY,
• l’analyse de scénario incluant la trithérapie en début de séquence (à la place d’un traitement de fond biologique) faisait apparaître une seule séquence, TT->ETAB->INF, non dominée par la séquence débutant par le biosimilaire de l’étanercept la plus « efficiente » : ETAB->ABA->INF. Si l’on considère la séquence débutant par la trithérapie TT->ETAB- >INF comme stratégie de référence, le RDCR de la séquence débutant par le biosimilaire de l’étanercept était de 65 623 € par QALY.

Quel est l’impact attendu des résultats en matière d’aide à la décision publique et pour les professionnels de santé ?

Un des objectifs de l’évaluation économique réalisée dans ce rapport était de fournir au décideur public, aux professionnels de santé et aux prescripteurs des informations sur les séquences de traitements efficientes dans la prise en charge de la PR, tant le poids financier actuel et futur de ces thérapies est important pour l’assurance maladie.

• Compte tenu des niveaux de preuve cliniques et économiques disponibles, cette évaluation économique a notamment abordé deux thèmes d’actualité dans la prise en charge de la PR en France : l’intégration des biosimilaires dans les stratégies de prise en charge de la PR définies en termes de séquences de traitements et la place de la trithérapie dans un parcours médicamenteux efficient du patient atteint de PR.
• Cette évaluation a permis de confirmer la place économique des biosimilaires dans le début du parcours médicamenteux des patients atteints de PR et présentant une réponse inadéquate au méthotrexate. Les séquences commençant par le biosimilaire de l’étanercept dominaient généralement la plupart des autres séquences.
• Les coûts d’acquisition des traitements de fond biologiques représentent le poste qui contribue le plus au coût direct total d’une séquence de traitements sur l’horizon de vie du patient atteint de PR.
• La prise en compte de la trithérapie a permis d’identifier la séquence la moins coûteuse se situant sur la frontière d’efficience dans l’analyse de scénarios. Cependant, le bénéfice médico-économique de la trithérapie (qui ne représente pas aujourd’hui un traitement standard dans la prise en charge de la PR en France) reste étroitement lié à la démonstration de la qualité de son adhésion thérapeutique (i.e. degré d’acceptation du patient vis-à-vis de la trithérapie).

Quelques actions à mener pour améliorer l’efficience de la prise en charge de la PR

• à défaut d’une diminution différenciée importante dans les prix des molécules mères de bDMARDS,
  • le biosimilaire de l’étanercept (ou le biosimilaire de l’adalimumab) pourrait être utilisé en première ligne de traitement biologique (après échec d’un csDMARD),
  • il ne semble pas « efficient » d’utiliser successivement deux anti-TNFα dans une perspective médico-économique ;
• l’analyse économique complémentaire ne positionne pas les séquences incluant les tsDMARDS comme stratégies « efficientes » ou « moins coûteuses», mais ce résultat est entaché d’une forte incertitude liée aux données utilisées et notamment au faible recul en termes d’efficacité et de tolérance comparativement aux biothérapies disponibles ;
• compte tenu du différentiel de qualité de vie faible entre les biosimilaires et leur molécule mère et au vu des résultats sur les différentiels des coûts entre les séquences de traitements, la place des biosimilaires dans le parcours médicamenteux des patients atteints de PR doit être consolidée par des analyses d’impact budgétaire portant sur les biosimilaires actuels et futurs disponibles sur le marché. Dans le contexte international actuel marqué par l’arrivée de nouveaux traitements innovants et très onéreux, la soutenabilité financière du système de l’assurance maladie est un enjeu majeur pour les autorités publiques. Dans ce contexte, le renforcement de la mise en concurrence des traitements de fond biologiques et de leurs biosimilaires est une opportunité pour générer des économies tout en garantissant un accès à des traitements de qualité à de nombreux patients. Il est à remarquer que la part de marché des biosimilaires destinés à être utilisés en ambulatoire reste limitée en France ;
• l’adhésion des patients à la trithérapie doit faire l’objet d’études en vie réelle dans lesquelles elle sera comparée aux traitements de fond biologiques au même titre que les traitements synthétiques ciblés utilisés dans la prise en charge actuelle de la PR active modérée à sévère en France. Une acceptation de la trithérapie par le patient pourrait allonger la durée de traitement après l’échec d’un traitement de fond synthétique (i.e. le méthotrexate) et diminuer par la même occasion les coûts du traitement, compte tenu du moindre coût de la trithérapie. Le besoin d’études sur l’adhésion au traitement et son acceptabilité est également valable dans le cas des biosimilaires et des traitements de fond ciblés. En effet, au moment de la diffusion des résultats du PHRC en 2020, les rhumatologues auront utilisé plus largement les inhibiteurs de JAK, en monothérapie par voie orale. En termes d'observance, les patients seront donc face à un traitement quotidien par voie orale (les JAKi) versus une trithérapie par voie orale ;
• abstraction faite de l’analyse de l’efficience des traitements de fond biologiques, la mise en place d’études complémentaires intégrant les préférences des patients (i.e. perception de la rémission par le patient) serait très utile pour optimiser l’analyse des dimensions non captées par le QALY. À titre indicatif, la perception de la rémission par le patient pourrait porter sur les trois dimensions suivantes : l'absence/la réduction des symptômes, l’impact relatif de la réduction de l’activité (ou de la modification structurale) de la maladie sur la vie quotidienne du patient, et le sentiment d'un retour à une « vie normale ». Cette perspective contribuerait également à accroître l’implication du patient dans la prise en charge de sa maladie en identifiant des facteurs ayant un impact sur son adhésion thérapeutique et sa participation active dans le choix des traitements (ex. : choix de la trithérapie et des biosimilaires). Le groupe de travail PR a unanimement souligné l’importance de cette perspective d’exploration de l’analyse de la perception de la rémission par le patient. À ce propos, un rationnel de protocole portant sur ce thème a été proposé à la HAS en juin 2017 ;
• la finalisation du projet de la SFR consistant à apparier la cohorte ESPOIR avec les données médico-administratives issues du Système national d'information inter-régimes de l'assurance maladie (SNIIRAM) permettrait d’explorer d’autres stratégies efficientes de prise en charge en cas de rémission établie, et d’optimiser la prise en compte de l’incidence et des coûts des événements indésirables sévères et/ou graves entraînant des hospitalisations ;
• l’impact des comorbidités sur les coûts, au même titre que sur la qualité de vie des patients atteints de PR (et des maladies chroniques d’une manière générale), est peu pris en compte dans les évaluations économiques actuelles. Il doit être davantage exploré en utilisant, par exemple, d’autres types de données (registres ou enquêtes) renseignant sur leurs effets déjà captés par les instruments EQ-5D-5L ou le SF-6D. Si l’impact des événements aigus (infections graves) sur les pertes d’utilités (qualité de vie) des patients atteints de PR a été pris en compte dans cette évaluation ainsi que dans celles du NICE et de l’ICER, l’évaluation de l’impact d’autres événements indésirables liés à l’utilisation des traitements de fond biologiques à long terme (ex. : cancers) pose problème, tant sur le plan conceptuel que pratique. À ce jour, aucun surrisque de cancer n'est associé à l'usage des bDMARDs, en dehors d'une augmentation des cancers de la peau (non mélanome), mais à titre de précaution les recommandations proposent de ne pas prescrire un bDMARD chez les patients ayant un antécédent néoplasique de moins de 5 ans. Si avant ce délai de rémission, un traitement biologique est indispensable, alors le rituximab est choisi en raison de son mécanisme d'action particulier. Cette pratique clinique explique la surreprésentation des événements néoplasiques observés chez les patients traités par le rituximab, qui ne représente pas un surrisque lié au traitement mais un surrisque lié aux antécédents particuliers des patients éligibles à ce traitement (population à risque de rechute d'un cancer récent exclue pour les autres bDMARDs) ;
• au-delà des comparaisons des stratégies de traitements de fond synthétiques ou biologiques, une analyse en termes de coûts indirects de la PR serait très utile : elle permettrait non seulement de chiffrer ce coût pour le décideur public, mais également de nourrir la réflexion sur les modalités permettant une prise en charge plus précoce et individualisée des patients atteints de PR. À ce propos, des études montrant l’impact de la PR sur les arrêts de travail des patients actifs sont très attendues ;
• une actualisation de cette évaluation économique s’avérera nécessaire après avoir collecté des données d’efficacité et de tolérance en vie réelle sur les traitements de fond ciblés.