Filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes ayant une épilepsie : spécialités à base de valproate et alternatives médicamenteuses

Information de l’ANSM au 6 juillet 2017 : Contre-indication des médicaments à base de valproate utilisés en psychiatrie chez la femme enceinte et la femme en âge de procréer sans contraception efficace

Cette nouvelle mesure prise par l'ANSM, effective au 7 juillet 2017, vise à ne plus exposer d'enfants aux risques d'un traitement par valproate au cours de la grossesse chez des patientes présentant un trouble bipolaire. En effet, les enfants exposés in utero  au valproate présentent dans 30 à 40 % des cas un risque de troubles graves du développement ou du comportement et/ou, dans plus de 10 % des cas, un risque de malformations congénitales. Ainsi, une mention alertant sur cette contre-indication et un pictogramme en forme de rond barré, intégrant la silhouette d’une femme enceinte, figurent désormais sur les boîtes des médicaments concernés (Dépakote et Dépamide).

L’acide valproïque ou valproate (Dépakine®, Micropakine®, Dépakote®, Dépamide® et génériques) est le plus tératogène des anticonvulsivants et des thymorégulateurs. Il entraîne également un risque accru de troubles du développement psychomoteur et/ou des troubles du spectre autistique chez les enfants exposés in utero.

Compte tenu de ces risques, ces spécialités ne doivent pas être prescrites chez les filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes, sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses existantes.

L’objectif de cette fiche mémo est de mettre à disposition des médecins des recommandations de prise en charge thérapeutique alternative chez les patientes présentant une épilepsie.

Recommandations générales chez une patiente épileptique¹ traitée par antiépileptique

• Le risque lié à l’exposition aux antiépileptiques au cours de la grossesse est à considérer dès l’instauration du traitement.

• Si aucun risque ne peut être totalement écarté, le niveau de risque peut être hiérarchisé selon les antiépileptiques (en particulier pour ce qui concerne le risque malformatif).

• Un avis médical doit être donné aux filles, adolescentes et femmes en âge de procréer, avec une réévaluation régulière du traitement par un médecin spécialiste.

• Celles-ci doivent être informées, avant le début du traitement, de la nécessité d’anticiper un projet de grossesse. Lorsqu’une femme envisage une grossesse, la nécessité du traitement antiépileptique doit être réévaluée et un suivi adapté mis en place.

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Valproate (ou acide valproïque) : plan de prévention des grossesses

• L’acide valproïque ou valproate (Dépakine®, Dépakine Chrono®, Micropakine®, Dépakote®, Dépamide® et génériques) est le plus tératogène des anticonvulsivants et des thymorégulateurs. Il entraîne également un risque accru de troubles neuro-développementaux (cognitifs, autistiques, comportementaux) chez les enfants exposés in utero.

• Seules les spécialités suivantes à base de valproate ont l’indication dans le traitement de l’épilepsie : Dépakine®, Dépakine Chrono®, Micropakine® et génériques.

• Compte tenu de ces risques, ces spécialités sont contre-indiquées :
  • pendant la grossesse, sauf s’il n’existe aucune alternative thérapeutique appropriée ;
  • chez les filles, adolescentes et femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements et si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont respectées².
• Chez les filles, adolescentes et les femmes en âge de procréer, si une spécialité à base de valproate est cependant prescrite (inefficacité ou intolérance aux alternatives médicamenteuses existantes), toutes les conditions du programme de prévention des grossesses doivent être respectées² :
  • la patiente doit être informée des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, et des options thérapeutiques ;
  • la patiente doit réaliser un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement en tant que de besoin ;
  • les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement sans interruption ;
  • un formulaire d’accord de soins doit être co-signé annuellement par le médecin spécialiste et la patiente ;
  • le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué régulièrement et au moins une fois par an par le spécialiste, notamment lorsqu’une jeune fille atteint la puberté, lorsqu’une femme envisage une grossesse et en urgence en cas de grossesse ;
  • le risque de grossesse doit être évalué au cas par cas en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir sa compréhension des risques pour l’enfant à naître en cas d’exposition au valproate pendant la grossesse ;
  • la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse et en urgence en cas de grossesse ;
  • la patiente a reçu la brochure d’information patiente et a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l’utilisation du valproate.

Chez les filles, les adolescentes et les femmes en âge de procréer, la prescription initiale annuelle est réservée aux spécialistes en neurologie ou pédiatrie, et requiert le recueil d’un accord de soins après information de la patiente sur les risques liés à l’exposition au valproate au cours de la grossesse ; le renouvellement peut être effectué par tout médecin dans la limite d’un an au terme duquel une réévaluation du traitement par le spécialiste est requise.

• Chez les femmes enceintes : le valproate ne doit JAMAIS être prescrit aux femmes enceintes, sauf dans des situations exceptionnelles de patientes épileptiques, en échec de tous les autres traitements.

Chez une patiente traitée par valproate envisageant une grossesse

• Le traitement doit être réévalué par le spécialiste et si un traitement antiépileptique doit être maintenu, tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception (avant l’arrêt de la contraception).

• Ne pas arrêter brutalement la spécialité à base de valproate.

• Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître.

• Une supplémentation en acide folique avant la grossesse et en début de grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. À noter que les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.

En cas de grossesse chez une patiente traitée par valproate

• La prise en charge de la grossesse doit être réalisée par une équipe multidisciplinaire.

• Toutes les mesures doivent être mises en oeuvre pour avoir recours à d’autres thérapeutiques médicamenteuses.

• Dans les situations exceptionnelles où la spécialité à base de valproate est la seule option thérapeutique :
  • maintenir les doses minimales efficaces de valproate ;
  • privilégier les formes à libération prolongée et essayer de fractionner les prises dans la journée afin de minimiser les pics de doses.
• Mettre en place un suivi gynéco-obstétrical dès le début de la grossesse afin de dépister au mieux les malformations foetales (échographie supplémentaire à 18 SA) :
  • au premier trimestre de la grossesse, la surveillance prénatale sera orientée sur le tube neural, le coeur, la face, le crâne, les reins, les organes génitaux et le squelette ;
  • après le premier trimestre, la surveillance prénatale sera orientée sur le crâne.
• Prévoir un suivi spécifique à long terme de l’enfant après la naissance.

Alternatives au valproate

• Les alternatives médicamenteuses existantes sont :
  • épilepsie focale : la lamotrigine est à privilégier puis le lévétiracétam et l’oxcarbazépine. En cas d’intolérance, se référer aux données disponibles sur le risque en cas d’exposition pendant la grossesse (cf. page précédente) ;
  • épilepsie généralisée : la lamotrigine est à privilégier. En cas d’intolérance, d’autres antiépileptiques peuvent être prescrits en association, en se référant aux données disponibles sur le risque en cas d’exposition pendant la grossesse (cf. ci-dessus).

Certains de ces médicaments sont des inducteurs enzymatiques pouvant induire une efficacité moins importante des contraceptifs oraux, et inversement.

Risque global de malformations

• Si aucun risque ne peut être totalement écarté, le niveau de risque peut être hiérarchisé selon les antiépileptiques (en particulier pour ce qui concerne le risque malformatif).

• Vue d’ensemble sur le risque global de malformations (à la date de rédaction de cette fiche).

Risque de troubles neuro-développementaux

Vue d’ensemble sur le risque de troubles neuro-développementaux (à la date de rédaction de cette fiche).

* pas de signal en termes de quotient intellectuel, évalué jusqu’à l’âge de 6 ans.

En savoir plus sur le valproate

• Traitement des patientes épileptiques par les spécialités Dépakine®, Dépakine Chrono®, Micropakine® et spécialités génériques à base de valproate de sodium : guide à destination des médecins prescripteurs (ANSM).

• Formulaire d’accord de soins – Traitement des patientes épileptiques par les spécialités Dépakine®, Dépakine Chrono®, Micropakine® et génériques à base de valproate de sodium (ANSM).

• Traitement par les spécialités Dépakine® (valproate de sodium), Depakine Chrono® (Valpraote de sodium + acide valproïque), Micropakine® (valproate de sodium + acide valproïque) et génériques à base de valproate de sodium – Brochure d’information à l’attention de la patiente et/ou de son représentant (ANSM).

• Carte patiente à remettre systématiquement à votre patiente ou à son représentant (ANSM).