Évaluation du dépistage des infections uro-génitales basses à Chlamydia trachomatis en France - 2003

Les infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis sont des infections sexuellement transmissibles qui, chez la femme, peut entraîner notamment une baisse de la fertilité.
L’augmentation d’incidence observée depuis 1996 pose la question de l’opportunité d’un dépistage systématique. Le rapport Évaluation du dépistage des infections uro-génitales basses à Chlamydia trachomatis en France évalue la faisabilité, l’impact clinique et économique du dépistage de cette infection sexuellement transmissible en France en 2003.

Synthèse et perspectives [Tome 1]

Transmissible par voie sexuelle, Chlamydia trachomatis (C.trachomatis) est une bactérie intracellulaire dont la présence dans les voies génitales basses n'est pas physiologique. Faisant suite à une infection primaire basse, l'extension aux voies génitales hautes est concomitante d'une réponse immunitaire à l'origine de complications qui chez la femme peuvent être sévères.
L’ANAES a été saisie par la Direction générale de la santé (DGS) pour analyser les données épidémiologiques récentes, faire un état des lieux sur les connaissances concernant la physiopathologie, l’histoire naturelle de l’infection et son traitement, et évaluer, en 2002, la place des tests de biologie moléculaire dans la détection des infections uro-génitales à C.trachomatis en termes de performance, d’assurance qualité et de coût.

Epidémiologie

La prévalence en population générale de l’infection à C.trachomatis est difficile à connaître car les données sont multicentriques et il n’existe aucune étude de dépistage systématique des chlamydiae chez les hommes et les femmes consultant un généraliste, ni chez ceux échappant au système de soins, en France comme à l'étranger. Les données épidémiologiques disponibles proviennent de programmes nationaux de déclaration obligatoire (comme c’est le cas aux États-Unis ou au Canada), d'études ponctuelles, ou de réseaux de laboratoires (en France, l’incidence de l’infection était estimée à 37,3/100 000 habitants/an en 1997). Les données épidémiologiques des ces 5 dernières années montrent que dans les populations présumées asymptomatiques, comme celles qui fréquentent les médecins généralistes ou les gynécologues libéraux, la prévalence des infections uro-génitales à C.trachomatis serait plus faible (3,4 versus 6,2 %) que dans les populations ciblées, comme celles fréquentant les centres de planification d’éducation familiale (CPEF) ou les dispensaires antivénériens (DAV).

Cependant, la prévalence varie en fonction de la zone géographique étudiée, de la classe d’âge et du lieu de recrutement de la population concernée (centres de planification familiale, consultations pour interruption volontaire de grossesse, centres de dépistage des maladies sexuellement transmissibles…). Ainsi depuis 1995 les prévalences maximales sont observées pour les 15-25 ans chez les femmes, et pour les 15-34 ans chez les hommes. Dans les popula tions symptomatiques d’une infection uro-génitale, la prévalence des infections à C.trachomatis rapportée dans les études les plus récentes (réalisées au cours de ces 5 dernières années) était comprise en 10,2 et 14,6 %.

Physiopathologie

Faisant suite à une infection uro-génitale primaire à C.trachomatis, les réponses immunes, cellulaires et humorales ne confèrent qu’une immunité partielle contre les réinfections. Les infections uro-génitales répétées contribueraient à l’établissement d’un état inflammatoire chronique responsable de stérilité tubaire chez la femme. Bien que l’histoire naturelle des infections uro-génitales à C.trachomatis ait été extensivement étudiée et ait permis une meilleure compréhension de la physiopathologie de l’infection, des inconnues subsistent, en particulier sur : la durée de l’infection des formes asymptomatiques et des formes chroniques ; la proportion de formes chroniques parmi l’ensemble des infections diagnostiquées ; la proportion effective de grossesses extra-utérines (GEU) et de stérilités tubaires imputable à C.trachomatis à long terme ; le risque de complications à long terme selon que l’infection est symptomatique ou asymptomatique, localisée aux voies génitales basses ou hautes.

Symptomatologie

Chez la femme comme chez l’homme, l’infection uro-génitale est ascendante. Elle peut être symptomatique (expression clinique polymorphe non spécifique) ou asymptomatique, les sujets asymptomatiques constituant un réservoir important de transmission. Les données de la littérature montrent que 59,2 % (valeur médiane/extrêmes 21,0-70,2 %) des femmes et 50 à 54 % des hommes pour lesquels la recherche bactériologique de C.trachomatis est positive sont asymptomatiques.

Chez la femme
L’extension de l’infection aux voies génitales haut es se manifeste par une atteinte inflammatoire pelvienne (AIP), une endométrite, ou une salpingite, qui est le principal facteur de gravité. La fréquence des salpingites liées à C.trachomatis est mal connue car les études n’individualisent pas les formes chroniques des séquelles postinfectieuses (atteintes inflammatoires pelviennes chroniques, grossesses extra-utérines, stérilité tubaire). Les données disponibles ne permettent pas de savoir si le risque de complications à long terme au niveau de l’appareil génital diffère selon que les personnes ont une infection génitale basse asymptomatique ou non. Il serait intéressant de disposer de façon systématique de la recherche étiologique de C.trachomatis chez les couples stériles.

Chez l'homme
Les infections uro-génitales basses à C.trachomatis donnent lieu à une urétrite le plus souvent paucisymptomatique. Une épididymite peut faire suite à l’urétrite qui, lorsqu’elle passe à la chronicité, est responsable d’une oligo-asthénospermie par fibrose progressive. Cependant les données sur le retentissement des infections sur la fertilité masculine sont en 2002 peu nombreuses et controversées.

Traitement

Chez la femme, la guérison bactériologique ne permet pas d’affirmer la guérison anatomique et fonctionnelle car des lésions (tubaires ou pelviennes) irréversibles peuvent s’être constituées et perdurer après la disparition des chlamydiae. Si on définit la guérison comme l'absence de complications à long terme, le pourcentage de guérisons est méconnu du fait de l'absence de critère biologique prédictif fiable.
Le traitement des infections uro-génitales à C.trachomatis a été défini par des recommandations internationales et une conférence de consensus française. En l'absence de complications, le traitement de première intention d’un patient chez qui une infection uro-génitale basse à C.trachomatis a été identifiée, et de sa (son) partenaire, est l’azithromycine monodose efficace dans 95 % des cas ou les cyclines pendant 1 semaine (il appartient au patient d’informer sa (son) partenaire et de l’inciter à se faire traiter). La démarche diagnostique de recherche d'une infection haute ainsi que la prise en charge thérapeutique des complications ne semblent pas standardisées en France. Il est nécessaire de mettre en place un référentiel à l'usage des professionnels de santé pour le traitement et la prise en charge à long terme des femmes infectées par C.trachomatis.

Tests biologiques

Le diagnostic des infections uro-génitales à C.trachomatis fait appel à deux types de méthodes :

1.  le diagnostic direct qui repose soit sur la mise en évidence des corps bactériens après culture cellulaire, soit sur celle des antigènes bactériens, soit sur la détection du génome bactérien par biologie moléculaire ;
2.  le diagnostic indirect sérologique qui permet la mise en évidence d’anticorps circulants. Cependant, le manque de marqueurs sérologiques d’infection aiguë ou chronique et les réactions croisées avec C.pneumoniae rendent son utilisation inappropriée dans le cadre d’un dépistage.

Biologie moléculaire
Elle rend possible la détection de C.trachomatis dans tous les prélèvements (sperme, urines, prélèvements vulvaire ou vaginal), en particulier ceux qui sont inadaptés à la culture cellulaire. Différentes techniques de détection des acides nucléiques ont été développées : hybridation moléculaire et techniques d’amplification génique in vitro de type PCR, LCR, TMA ou SDA. Ces dernières permettent, en produisant un nombre très élevé de séquences nucléiques identiques, d’améliorer la sensibilité des tests. Elles ne requièrent pas la viabilité des bactéries.

Performance de la biologie moléculaire
La revue de la littérature clinique montre une supériorité des tests par amplification génique in vitro par rapport à la culture cellulaire, aux méthodes immunoenzymatiques et à l’hybridation moléculaire, sur les prélèvements endocervicaux chez les femmes et les prélèvements urétraux chez les hommes, tout en gardant une spécificité élevée du même ordre que celle de la culture cellulaire. Les méthodes par amplification génique in vitro présentent en outre des performances satisfaisantes sur les urines et les prélèvements vaginaux.

Contraintes et limites de la biologie moléculaire
Les contraintes de la biologie moléculaire avec amplification génique in vitro concernent les règles de bonnes pratiques de laboratoire spécifiques à cette technique, qui vont nécessiter un agencement particulier des laboratoires et une formation spécifique du personnel. Elles ont pour but de limiter les contaminations des échantillons pouvant donner lieu à des faux positifs.
Pour vérifier l’éradication des chlamydiae des voies uro-génitales basses, il faut respecter un délai, étant donné que les acides nucléiques des chlamydiae peuvent subsister jusqu’à 3 semaines après un trait ement antibiotique adéquat.
Les différents fabricants proposant ces techniques fournissent leur propre matériel de prélèvement avec des milieux de transport spécifiques non interchangeables. Ces techniques ont été validées par les industriels seulement sur les échantillons prélevés au niveau de l’endocol, l’urètre et les urines.

Rapport coût/efficacité de la biologie moléculaire
Les études étrangères révèlent que les tests par amplification génique in vitro ont un rapport coût/efficacité favorable comparé à la culture cellulaire et aux autres méthodes de détection. En outre, ces tests possèdent l’avantage de pouvoir être réalisés sur des échantillons urinaires qui rendent les prélèvements moins contraignants pour les patients redoutant l’examen gynécologique ou le prélèvement urétral. Chez la femme, une autre alternative pourrait être le prélèvement autovaginal dont la pertinence d’utilisation en France reste à évaluer.

Conclusion

Les infections uro-génitales à C.trachomatis sont asymptomatiques chez environ un(e) patient(e) sur deux et peuvent, chez la femme, être responsables de complications sévères (salpingite, atteinte inflammatoire pelvienne chronique, grossesse extra-utérine et stérilité tubaire). Les classes d’âge pour lesquelles la prévalence des infections uro-génitales à C.trachomatis est la plus élevée correspondent aux âges où l’activité sexuelle est la plus importante (< 30 ans). Les données épidémiologiques rapportées dans les études longitudinales montrent que la prévalence des infections uro-génitales à C.trachomatis serait en légère augmentation depuis 1997. Les traitements antibiotiques utilisés en 2002 ont une efficacité démontrée pour éradiquer la bactérie des voies uro-génitales basses mais des lésions génitales peuvent perdurer après traitement.
Les tests de biologie moléculaire avec amplification génique in vitro ont démontré leur intérêt dans la détection des infections à C.trachomatis. Ils ont une spécificité élevée, du même ordre que la culture cellulaire, une sensibilité supérieure à la culture cellulaire et aux méthodes immuno-enzymatiques lors de prélèvements endocervicaux chez la femme et urétraux chez l'homme et une sensibilité satisfaisante dans les urines et les prélèvements vaginaux. Les contrôles de qualité ont mis en évidence l’importance du respect des bonnes pratiques de laboratoire pour garantir des résultats fiables. Toutefois, il existerait, d’après les membres du groupe de travail, une inadéquation entre la prise en charge de ces analyses par l’assurance maladie et les coûts réels de réalisation de ces actes. Cette inadéquation, si elle est réelle, pourrait être contre-incitative pour les laboratoires et constituer un obstacle au développement du diagnostic des infections uro-génitales basses à C.trachomatis par biologie moléculaire. Une étude comparant les coûts réels de ces actes en laboratoire à la cotation à la NABM s’avère nécessaire pour vérifier cette inadéquation.

Synthèse et perspectives [Tome 2]

Les infections uro-génitales à Chlamydia trachomatis (C.trachomatis) sont des infections sexuellement transmissibles. Elles sont cause de morbidité, notamment chez la femme, où elles peuvent retentir sur la fertilité. Les données épidémiologiques récentes (publiées depuis 1996), françaises et internationales, montrent que la prévalence des chlamydioses en population des moins de 25 ans serait comprise entre 0,8 % et 5 %, tandis que dans les populations identifiées à risque elle serait comprise entre 8 et 15 %*.
Depuis 1997, une augmentation de l’incidence des infections sexuellement transmissibles, telles que la syphilis et les gonococcies, a été observée en France. Une augmentation est également observée pour les infections uro-génitales à C.trachomatis depuis 1996 (données du réseau RENACHLA).
Le développement de tests de biologie moléculaire performants pour la détection des chlamydiae a conduit l’ANAES à évaluer la pertinence d’un programme français de dépistage des infections uro-génitales à C.trachomatis en 2003.
La demande de la Direction générale de la santé comportait en effet deux questions : la place des outils de biologie moléculaire et la pertinence d’un dépistage des infections uro-génitales basses à C.trachomatis. Il a été décidé, dans un souci de cohérence avec cette saisine, de réaliser deux rapports :

• un rapport évaluant les différentes techniques d’identification des infections (tome 1) ;
• le présent rapport, évaluant l’opportunité d’un dépistage des infections en France (tome 2).

Physiopathologie*

Ce chapitre reprend des éléments de la Synthèse et perspectives [tome 1].

Symptomatologie*

Ce chapitre reprend des éléments de la Synthèse et perspectives [tome 1].

Traitement*

Ce chapitre reprend des éléments de la Synthèse et perspectives [tome 1].

Épidémiologie*

Ce chapitre reprend des éléments de la Synthèse et perspectives [tome 1].

Tests biologiques*

Ce chapitre reprend des éléments de la Synthèse et perspectives [tome 1].

Dépistage

Au Canada (1996), au Royaume-Uni (2000) et aux États-Unis (1993, 2001) des recommandations de dépistage systématique des infections uro-génitales à C.trachomatis sur des populations présélectionnées ont été proposées. En France, aucune recommandation n'a été pour le moment publiée. Un groupe de travail sur la prise en charge des maladies sexuellement transmissibles, réuni par la Direction générale de la santé (DGS) en 1999 (« Rapport du groupe de travail sur les maladies sexuellement transmissibles de la section prophylaxie des maladies transmissibles du CSHPF »), a émis un avis favorable à la mise en place d’un dépistage systématique chez les femmes âgées de 15 à 25 ans et quel que soit l’âge chez les femmes et les hommes ayant plus d’un(e) partenaire dans l’année ou un(e) partenaire pour lequel (laquelle) une infection uro-génitale à C.trachomatis a été identifiée.
Les programmes de dépistage s’inscrivent dans une démarche de prévention primaire et secondaire. Ils ont pour objectifs de diminuer la prévalence de l’infection et donc le portage uro-génital et la transmission de C.trachomatis, et de diminuer la morbidité associée. Les études d’impact des programmes de dépistage des infections uro-génitales à C.trachomatis présentent des faiblesses méthodologiques, en particulier l’absence d’essais randomisés avec groupe contrôle (présence versus absence de dépistage). Mais ces études, réalisées dans des conditions variables, ont des résultats concordants ce qui suggère un lien entre la mise en place du dépistage et la diminution du nombre d’AIP, de GEU et de la prévalence. Cet effet positif des programmes de dépistage doit être pondéré par l’effet d’autres facteurs comme les campagnes d’éducation à la santé visant à modifier les comportements sexuels à risque et à augmenter l’usage des préservatifs. La recherche de la littérature n’a identifié aucune étude française ayant évalué l’efficacité de programmes de dépistage des infections uro-génitales à C.trachomatis.
Une simulation de stratégies de dépistage a été développée par l’ANAES pour évaluer la faisabilité d’un programme en France et intégrer les données économiques françaises dans la définition d’une politique de dépistage des infections uro-génitales basses à C.trachomatis. Les études ayant analysé l'efficacité des critères de sélection des populations ont montré que l'âge (moins de 25 ans chez les femmes et moins de 30 ans chez les hommes) était le critère le plus pertinent. D’autre part, en situation de dépistage, et en l’état actuel des connaissances, il y a consensus sur l’utilisation de tests d’identification de C.trachomatis par biologie moléculaire avec amplification génique in vitro. Pour les patients identifiés comme porteurs d’une infection uro-génitale à C.trachomatis, le consensus thérapeutique est l’azithromycine administrée en une seule prise.
Deux programmes, qui ne sont pas exclusifs l’un de l’autre, ont été évalués : le dépistage préférentiel des femmes avec information et traitement des partenaires des femmes infectées et le dépistage simultané des hommes et des femmes avec information et traitement des partenaires des personnes infectées. L'objectif initial était de les comparer à la pratique courante, c'est-à-dire le diagnostic des infections à C.trachomatis chez des sujets présentant des signes ou risques d'infection. Mais l’interrogation des membres du groupe de travail a révélé une hétérogénéité des pratiques qui n’a pas permis la modélisation de la stratégie diagnostique. Il a de ce fait été décidé de proposer simplement une estimation du coût de réalisation de ces programmes par cas dépisté et par cas dépisté traité. Ce modèle est limité par l’absence de comparaison aux coûts actuels de prise en charge des infections et de leurs complications. D’autre part, la mesure de l'impact des programmes sur l'épidémiologie de l'infection et de ses complications n’a pu être réalisée. Toutefois, il a permis de mettre en évidence l'influence de certains facteurs sur les ratios coût/efficacité du dépistage comme : l’adhésion des hommes au dépistage, les critères de sélection de la population, la valeur de la prévalence.

Conclusion

Dans les populations à risque telles qu’elles ont été identifiées dans les centres de planification et d’éducation familiale (CPEF), les centres de dépistage anonyme et gratuit (CDAG), les dispensaires antivénériens (DAV) et les centres d’interruption volontaire de grossesse, un dépistage systématique opportuniste des infections uro-génitales à C.trachomatis est justifié. Ces lieux de consultation offrent en 2003 la structuration optimale pour la prise en charge diagnostique et thérapeutique de cette IST.
Plusieurs scénarii de programmes de dépistage peuvent être envisagés en France :

• Un dépistage préférentiel des femmes âgées de moins de 25 ans si l’objectif premier est la diminution des taux de complications. Ce programme doit s’accompagner d’une incitation à traiter le ou les partenaires. Cette stratégie repose sur les données scientifiques les plus complètes.
• Un dépistage simultané des hommes de moins de 30 ans et des femmes de moins de 25 ans devrait être proposé si l’objectif est la diminution du portage de C.trachomatis dans ces populations. D’après les données épidémiologiques récentes, la prévalence chez l’homme serait du même ordre que chez la femme et serait plus élevée entre 25 et 35 ans qu’entre 18 et 24 ans. Néanmoins, aucune donnée sur l’efficacité de cette stratégie n’est disponible.
• Enfin, le dépistage (préférentiel ou simultané) pourrait être élargi, au-delà des populations sus-mentionnées, aux sujets ayant plus d’un partenaire sexuel dans l’année précédant le dépistage quel que soit l’âge, comme cela a été proposé dans les recommandations canadiennes. De plus, le fait d’avoir plusieurs partenaires était le seul facteur de risque commun, avec l’âge, identifié dans toutes les études françaises. Cependant, la recherche documentaire n’a pas identifié d’études évaluant l’impact de ce dépistage élargi. 

Avant d’étendre ce dépistage à d’autres structures de soins, il est nécessaire de promouvoir des études pilotes en médecine libérale (généralistes et gynécologues, à l’échelle d’un département par exemple) et en médecine préventive universitaire. Ces études auront pour objectifs d’estimer la prévalence des infections uro-génitales à C.trachomatis en population générale et de vérifier si le choix des critères de sélection tels que définis pour les populations à risque est pertinent dans une population asymptomatique consultant en secteur ambulatoire. Ces études pilotes peuvent être menées parallèlement à un renforcement de la prévention primaire, notamment en termes d’information sur cette IST et l’usage du préservatif.
En effet, la modélisation présentée dans ce rapport a mis en évidence l’importance de mettre en place, en parallèle à un programme de dépistage, une campagne d’information et de sensibilisation du public afin d’améliorer son adhésion au dépistage, et d’établir une stratégie de prise en charge diagnostique et thérapeutique standardisée des infections uro-génitales à C.trachomatis à laquelle les professionnels de santé pourraient se référer.
La construction d’un modèle dynamique intertemporel (et non pas statique), qui ne tiendrait compte que de la première année de dépistage, devrait permettre d’estimer le nombre d’années nécessaires à la baisse de la prévalence et des complications dans la population, ainsi que le nombre d’années nécessaires au retour sur investissement (économies générées par le dépistage).
Plusieurs pays, en particulier le Danemark, ont utilisé des autoprélèvements urinaires chez l’homme et vaginaux chez la femme, afin d’améliorer le taux de participation des patients au dépistage. Aucune étude n’ayant été publiée sur ce sujet en France, une réflexion préalable à l’implantation de ces méthodes, une étude pilote de faisabilité et des travaux de recherche opérationnels devraient être envisagés pour établir la performance et la pertinence de ce mode de prélèvement. La pertinence de son utilisation (en particulier chez le généraliste), son acceptabilité par la population féminine et notamment chez les personnes n’ayant aucun recours au système de soins restent à évaluer. Enfin, une réflexion devrait également être menée sur la tarification des actes biologiques liés aux outils d’amplification génique in vitro. Une étude comparant les coûts réels de ces actes en laboratoire à la cotation des actes à la nomenclature des actes de biologie médicale (NABM) s’avère nécessaire pour mesurer l’inadéquation entre ces deux paramètres. En effet, cette inadéquation pourrait être contreincitative pour les laboratoires et constituer un obstacle au développement du diagnostic des infections uro-génitales basses à C.trachomatis par biologie moléculaire.