JYSELECA (filgotinib)

Première évaluation.

Avis favorable au remboursement uniquement chez les femmes atteintes de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère qui ont eu une réponse inadéquate, ou une intolérance, à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux.

Avis défavorable au remboursement chez les hommes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère.

Quel progrès ?

Pas de progrès dans la prise en charge chez les femmes.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Selon les recommandations françaises et européennes, la prise en charge repose sur la prescription précoce (la précocité est déterminante dans le succès de la prise en charge) d’un traitement de fond afin d’induire une rémission clinique et biologique. Dans l’attente de l’efficacité du traitement de fond, une corticothérapie peut être proposée en respectant une dose cumulée faible, si possible sur une période maximale de 6 mois. La corticothérapie sera diminuée aussi rapidement que possible.

Un suivi rapproché et des adaptations thérapeutiques fréquentes (1 à 3 mois) sont nécessaires tant que l’objectif n’est pas atteint c’est le « contrôle serré » de la maladie avec une stratégie thérapeutique dynamique et un objectif clairement défini. En l’absence d’amélioration dans les 3 mois suivant le début du traitement ou si l’objectif thérapeutique n’a pas été atteint à 6 mois, le traitement doit être ajusté.

En 1^ère ligne, le méthotrexate (MTX) est le médicament de fond conventionnel (csDMARD) de référence de la polyarthrite rhumatoïde. Il est conseillé une instauration à une dose de 10 à 15 mg/semaine par voie orale, avec augmentation rapide des doses (par exemple augmentation des doses de 5 mg toutes les 1 à 4 semaines), jusqu’à une dose optimisée autour de 0,3 mg/kg/semaine (soit entre 15 et 25 mg/semaine, en fonction du contexte clinique et à la tolérance au traitement).

En cas de contre-indication ou d’intolérance au MTX, le léflunomide ou la sulfasalazine peuvent être utilisés car ayant fait la preuve de leur efficacité symptomatique et structurale.

La Commission de la Transparence a estimé que, bien qu’ayant une AMM chez les patients non précédemment traités par MTX, la prescription d’une biothérapie (en association avec le MTX ou en monothérapie), quelle qu’elle soit, ne se justifie pas en 1^ère ligne. La seule situation, exceptionnelle, dans laquelle la prescription en 1^ère ligne d’un biologique pourrait être envisagée, serait le cas d’une contre-indication à tous les csDMARD.

En 2^ème ligne et plus, chez les patients insuffisamment répondeurs ou intolérants au méthotrexate, le traitement doit être optimisé de la manière suivante :

• En l’absence de facteurs de mauvais pronostic, une association de traitements de fond synthétiques (MTX/sulfasalazine/hydroxycholoroquine) ou une rotation pour un autre traitement de fond de synthèse (léflunomide, sulfasalazine) peuvent être proposées. A noter que la non-infériorité de la trithérapie MTX, sulfasalazine et hydroxychloroquine a été démontrée par rapport à l’association biothérapie anti-TNF (étanercept) + MTX à court terme (48 semaines),
• En cas d’échec (ou de contre-indication), une thérapie ciblée doit être envisagée. Les thérapies ciblées envisageables dans cette situation sont :
  • les thérapies ciblées biologiques (biomédicaments ou bDMARD) représentées par les anti-TNF (adalimumab, certolizumab pégol, étanercept, golimumab, infliximab), les antagonistes des récepteurs de l’interleukine 6 (le tocilizumab et sarilumab), le modulateur de la co-stimulation des lymphocytes T (abatacept), ou le rituximab uniquement dans certaines circonstances,
  • ainsi que les thérapies ciblées synthétiques (tsDMARD) représentées par les antiJAK (baricitinib et tofacitinib), bien que la Commission préconise leur utilisation après échec d’un biomédicament (3^ème ligne ou plus),
• En présence de facteurs de mauvais pronostic (surtout l’atteinte structurale), l’ajout au MTX d’une thérapie ciblée peut être proposé.

A noter que la stratégie d’optimisation dépend de la présence ou non des facteurs de mauvais pronostic ou de mauvaise réponse suivants : présence d’érosions précoces, présence de facteur rhumatoïde et d’anticorps anti-peptides citrullinés (particulièrement en cas de taux élevés ≥ 3N), persistance d’une activité de la maladie modérée à forte malgré un traitement par csDMARD (avec niveau élevé de la vitesse de sédimentation et/ou de la protéine C-réactive ou un nombre élevé d’articulations gonflées), et échec de ≥ 2 csDMARD.

L’utilisation d’une thérapie ciblée doit se faire préférentiellement en association avec le MTX. Toutefois, en cas de nécessité d’utilisation d’une thérapie ciblée en monothérapie, il semble logique de privilégier un inhibiteur de l’IL6 ou un anti-JAK compte tenu de leur supériorité démontrée en monothérapie par rapport au méthotrexate seul. En cas d’échec d’une première thérapie ciblée, la rotation vers une autre thérapie ciblée se justifie si l’activité de la maladie le nécessite. Ainsi, les patients en échec à un premier anti-TNF peuvent recevoir un deuxième anti-TNF ou une thérapie ciblée reposant sur un autre mode d’action.

A l’heure actuelle, il n’est pas possible d’établir de hiérarchie préférentielle au sein des thérapies ciblées au regard de l’absence de donnée comparative d’efficacité et/ou de tolérance et également compte tenu de l’absence de facteurs prédictifs de réponse permettant d’orienter le choix du clinicien. Il convient toutefois de noter que selon les recommandations de la SFR, en 2^ème ligne, les bDMARD pourront être préférés du fait du plus long recul d’utilisation et des données de tolérance à long terme issues des registres.

La Commission, dans ses évaluations antérieures, a préconisé que les trois agents chimiques ciblant les janus kinases, le baricitinib (OLUMIANT), le tofacitinib (XELJANZ) et l’upadacitinib (RINVOQ), soient utilisés de préférence en 3^ème ligne ou plus (soit après l’échec d’au moins une biothérapie) compte tenu du plus grand recul disponible avec les biothérapies.

Place du médicament

Conformément à son libellé d’AMM, JYSELECA (filgotinib), thérapie ciblée synthétique inhibant les janus kinases, pourrait être utilisée après échec d’un ou plusieurs traitements de fond soit en 2^ème ligne (après échec d’un traitement de fond classique type MTX) ou en 3^ème ligne (échec d’une biothérapie) voire plus (échec de plusieurs traitements de fond classiques et/ou biothérapies). JYSELECA (filgotinib) peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate (MTX).

Cependant, la Commission de la Transparence :

• conseille que, chez la femme, tout comme OLUMIANT (baricitinib), XELJANZ (tofacitinib) et RINVOQ (upadacitinib), JYSELECA (filgotinib) soit utilisé de préférence en 3^ème ligne ou plus (à savoir après l’échec d’au moins une biothérapie) compte tenu des inquiétudes en termes de tolérance notamment à long terme liés au nouveau mécanisme d’action et du recul plus important en termes d’efficacité et de tolérance des biothérapies. Chez ces patientes, la Commission considère que l’association au MTX doit être privilégiée et que l’utilisation en monothérapie doit être réservée aux situations d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.
• considère que, chez les hommes, JYSELECA (filgotinib) n’a pas de place dans la stratégie de prise en charge de la PR active modérée à sévère en raison d’un risque potentiel et possiblement irréversible sur la spermatogenèse non identifié avec les autres anti-JAK. Cet avis est rendu dans l’attente des résultats des études cliniques en cours évaluant l’effet du filgotinib sur la spermatogénèse.

Recommandations particulières

La Commission rappelle l’importance de la prise en charge des facteurs de risques cardiovasculaires chez les patients atteints de PR.