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CALQUENCE (acalabrutinib)

Avis sur les Médicaments - Mis en ligne le 07 mai 2021

Nature de la demande

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Première évaluation.

Avis favorable au remboursement dans :

le traitement de 1^ère ligne de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), en monothérapie ou en association à l’obinutuzumab uniquement:
- chez les patients adultes ne présentant pas de délétion 17p ni de mutation TP53
- lorsqu’ils sont inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose,
- et chez les patients adultes présentant un statut cytogénétique de mauvais pronostic (délétion 17p ou mutation TP53),

le traitement de 2^ème ligne et plus de la LLC, en monothérapie, uniquement chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ni de mutation TP53.

Avis défavorable au remboursement dans les autres situations cliniques en particulier :

en 1^ère ligne, en association à l’obinutuzumab et en monothérapie, chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ni de mutation TP53 et éligibles à un traitement à base de fludarabine
en 2^ème ligne, en monothérapie, chez les patients présentant une délétion 17p ou mutation TP53.

Quel progrès ?

Pas de progrès thérapeutique dans la prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Traitement de 1ère ligne de la LLC

Chez les patients nécessitant un traitement, le choix de celui-ci dépend de plusieurs paramètres : l’âge, l’état général du patient, la présence ou non de comorbidités et le statut cytogénétique (présence de la délétion 17p et/ou de la mutation de TP53, statut mutationnel IGVH) :

En présence d’une mutation TP53 ou d’une délétion 17p, IMBRUVICA (ibrutinib) en monothérapie est actuellement le traitement de référence.
En l’absence de mutation TP53 ou de délétion 17p, chez les patients sans comorbidités significatives, la stratégie thérapeutique doit être adaptée selon le statut mutationnel IGVH du patient. Chez les patients ayant un statut IGVH muté, les 2 options thérapeutiques sont l’immunochimiothérapie par rituximab + fludarabine + cyclophosphamide (protocole FCR) ou l’association IMBRUVICA (ibrutinib) + rituximab.

En cas de statut IGVH non-muté (actuellement reconnu comme facteur de mauvaise réponse à l’immunochimiothérapie), l’association IMBRUVICA (ibrutinib) + rituximab est le traitement de première intention. Pour rappel, la monothérapie par IMBRUVICA (ibrutinib) n’est pas remboursée en 1^ère ligne de traitement des patients éligibles au protocole FCR et ne présentant pas de mutation TP53 ou de délétion 17p.

Chez les patients âgés et/ou ayant des comorbidités les rendant inéligibles au protocole FCR, les options sont : GAZYVARO (obinutuzumab) + chlorambucil (protocole G-Clb), MABTHERA (rituximab) + bendamustine (BR), VENCLYXTO (venetoclax) + GAZYVARO (obinutuzumab) (G-VEN) ou IMBRUVICA en monothérapie.

Après échec d’une première ligne de traitement

Chez les patients en rechute ou réfractaires, l’instauration d’une 2^éme ligne dépend de plusieurs paramètres, tels que les comorbidités, l’existence d’une mutation TP53 ou del(17p) (à rechercher de nouveau), la nature du ou des traitements précédents et la durée de la dernière réponse.

D’après les recommandations, les traitements de 2^éme ligne et plus reposent préférentiellement sur ces options thérapeutiques : IMBRUVICA (ibrutinib), ZYDELIG (idelalisib) + MABTHERA (rituximab), VENCLYXTO (vénétoclax) + MABTHERA (rituximab), et VENCLYXTO (vénétoclax).

Place du médicament

En 1^ère ligne de traitement de la LLC

Au regard des données disponibles de l’étude ELEVATE-TN ayant comparé acalabrutinib en monothérapie et acalabrutinib + obinutuzumab versus l’association obinutuzumab + chlorambucil (O-Clb) en termes de survie sans progression, chez des patients non éligibles au protocole F-CR, CALQUENCE (acalabrutinib), en monothérapie ou en association à l’obinutuzumab, est une option de traitement supplémentaire de 1^ère ligne de la LLC :

chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ou de mutation TP53 et inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose
ainsi que chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53.

En l’absence de comparaison directe de l’efficacité de la monothérapie par acalabrutinib (en continu) à l’association acalabrutinib (en continu) + obinutuzumab (6 cycles) dans cette étude, le choix entre ces 2 schémas est laissé à l’appréciation du prescripteur, en concertation avec les patients. La Commission souligne que l’acalabrutinib en association à l’obinutuzumab présente un profil de toxicité plus marqué que la monothérapie avec un excès d’évènements indésirables de grade 3 et plus (70,2% pour l’association, 49,7% pour la monothérapie versus 69,8% pour le groupe contrôle). Il est également rappelé que la monothérapie par acalabrutinib permet un traitement uniquement par voie orale.

La place dans la stratégie thérapeutique de l’acalabrutinib, en monothérapie ou en association à l’obinutuzumab, par rapport à l’ibrutinib en monothérapie n’est pas connue en l’absence de donnée comparative directe, alors qu’elle est attendue, en particulier chez les patients avec mutation.

Chez les patients éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose et ne présentant pas de délétion 17p ou de mutation TP53, la place de l’acalabrutinib en monothérapie ou en association à l’obinutuzumab n’est pas établie faute de donnée.

En 2^ème ligne de traitement et plus

Au regard des données disponibles de l’étude ASCEND ayant comparé l’acalabrutinib en monothérapie à l’association rituximab + bendamustine ou rituximab + idelalisib en termes de survie sans progression, CALQUENCE (acalabrutinib) en monothérapie est un traitement de 2^ème ligne et plus de la LLC sans délétion 17p ou mutation TP53.

En l’absence de comparaison directe de la monothérapie par acalabrutinib à la monothérapie par ibrutinib en 2^éme ligne de traitement des patients ayant une LLC avec mutation TP53 ou délétion (del)17p alors que cette comparaison était attendue dans la mesure où l’ibrutinib est disponible et validé dans cette population depuis 2015, la place de CALQUENCE (acalabrutinib) n’est pas établie. A noter qu’une étude est en cours versus ibrutinib, dans cette population de patients à haut risque, qui permettra le cas échéant de positionner le médicament dans cette population

Le choix du traitement de 2^ème ligne et plus, entre acalabrutinib et les médicaments disponibles (en monothérapie ou en association), doit tenir compte des données validées et comparées en termes d’efficacité et du profil de tolérance de chacune des modalités.

Quelle que soit la ligne de traitement, l’amélioration du profil de tolérance cardiovasculaire de l‘acalabrutinib par rapport à l’ibrutinib n’est aujourd’hui étayée par aucune donnée clinique robuste.

Service Médical Rendu (SMR)

Important

Le service médical rendu par CALQUENCE (acalabrutinib) en monothérapie ou en association avec l’obinutuzumab est important uniquement dans le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, chez les patients adultes ne présentant pas de délétion (del)17p ni de mutation TP53 et inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose, ou chez les patients adultes présentant un statut cytogénétique de mauvais pronostic (délétion 17p ou mutation TP53).

Le service médical rendu par CALQUENCE (acalabrutinib) en monothérapie est important uniquement pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur et ne présentant pas de délétion 17p ni de mutation TP53.

Insuffisant

Le service médical rendu par CALQUENCE (acalabrutinib) en monothérapie ou en association avec l’obinutuzumab est insuffisant dans les autres situations pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale.

Amélioration du service médical rendu (ASMR)

V (absence)

LLC chez des patients non préalablement traités

Compte tenu :

de la démonstration d’une supériorité de l’association acalabrutinib et obinutuzumab (AO) versus chlorambucil + obinutuzumab (O-Clb) (HR = 0,10 ; IC95%, [0,06-0,17], p < 0,0001), ainsi que de l’acalabrutinib en monothérapie versus O-Clb (HR = 0,20 ; IC95%, [0,13-0,30], p < 0.0001), sur la survie sans progression (critère de jugement principal ou secondaire hiérarchisé) chez des patients avec une LLC non prétraitée (9,2% avec mutation del17p et 11,4% avec mutation TP53),
avec une médiane de survie sans progression non atteinte avec l’association AO et acalabrutinib en monothérapie et de 22,6 mois dans le groupe O-Clb ;

mais au regard :

de l’absence de comparaison à l’ibrutinib, comparateur jugé cliniquement plus pertinent que l’association chlorambucil + obinutuzumab au regard de la pratique actuelle et de l’évolution de la stratégie thérapeutique, en particulier chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53.
de l’absence de donnée robuste sur la survie globale, critère de jugement qui restera exploratoire du fait de l’interruption de la séquence hiérarchique en amont,
de l’absence de conclusion formelle sur la qualité de vie (critère exploratoire)
du besoin médical partiellement couvert en 1ère ligne de traitement par les alternatives disponibles et notamment l’ibrutinib,

la Commission considère que CALQUENCE (acalabrutinib) en monothérapie ou en association avec l’obinutuzumab, en 1ère ligne de traitement de la LLC, chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ni de mutation TP53 et inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose, ou chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique incluant l’ibrutinib.

LLC chez des patients ayant reçu au moins un traitement antérieur

Compte tenu :

de la démonstration d’une supériorité de l’acalabrutinib en monothérapie versus idelalisib + rituximab ou bendamustine + rituximab (laissé au choix de l’investigateur), sur la survie sans progression (HR=0,31 ; IC95 % [0,20 ; 0,49] ; p<0,0001)
avec une médiane de survie sans progression non atteinte dans le groupe acalabrutinib et de 16,5 mois dans le groupe contrôle ;

mais au regard de :

l’absence de comparaison à l’ibrutinib, jugé cliniquement plus pertinent que les comparateurs de l’étude ASCEND au regard de la pratique actuelle et de l’évolution de la stratégie thérapeutique,
de l’absence de donnée robuste sur la survie globale, critère de jugement qui restera exploratoire du fait de l’interruption de la séquence hiérarchique en amont,
de l’absence de conclusion formelle sur la qualité de vie (critère exploratoire)
du besoin médical partiellement couvert en 2^ème ligne et plus de traitement par les alternatives disponibles et notamment l’ibrutinib.

la Commission considère que CALQUENCE (acalabrutinib) en monothérapie, en 2^ème ligne et plus de traitement de la LLC, chez les patients ne présentant pas de mutation délétion 17p ni de mutation TP53, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique incluant l’ibrutinib.

Sans objet

Dans les autres situations : Sans objet.

AVIS ECONOMIQUE

Ce produit a fait l'objet d'un avis économique rendu par la Commission d'évaluation économique et de santé publique le 11 mai 2021.

L’avis économique porte sur un périmètre plus restreint que l’AMM, à savoir le produit en monothérapie en première ligne de traitement de la leucémie lymphoïde chronique, soit chez les patients adultes présentant une inéligibilité à la fludarabine à pleine dose, soit chez les patients adultes porteurs de délétion 17p ou de mutation TP53.

La CEESP n’a pas été en mesure de conclure sur l’efficience du produit par rapport aux traitements envisageables dans l’indication, compte-tenu de réserves méthodologiques majeures et de l’incertitude affectant plusieurs dimensions de l’évaluation.

L’impact budgétaire associé à l’introduction de l’acalabrutinib en traitement de 1^e ligne de la LLC, en monothérapie et en association à l’obinutuzumab représente une augmentation de 15% des dépenses d’assurance maladie dans l’indication à 3 ans.

> Calquence avis économique (pdf)