KEYTRUDA (pembrolizumab) - Cancer colorectal métastatique

Avis sur les Médicaments - Mis en ligne le 18 juin 2021

Nature de la demande

Extension d'indication

Nouvelle indication

Avis favorable au remboursement en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR), uniquement chez les patients non résécables d’emblée.

Avis défavorable au remboursement chez les patients résécables d’emblée.

Quel progrès ?

Un progrès thérapeutique par rapport à la chimiothérapie ± thérapie ciblée.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Chez les patients résécables d’emblée, une chirurgie métastatique à visée curative est recommandée, accompagnée d’une chimiothérapie péri-opératoire (pré et post-opératoire). Chez les patients non résécables d’emblée, l’utilisation de thérapies ciblées, en association à une chimiothérapie, est recommandée en première ligne (sauf en cas de contre-indication : défaillance d’organe, score ECOG dégradé, insuffisance cardiaque).

Les protocoles de chimiothérapies recommandés (ESMO) sont :

1) en association au bévacizumab :

les doubles chimiothérapies : FOLFOX/CAPOX/FOLFIRI
la triple chimiothérapie FOLFOXIRI6, chez les patients sélectionnés (considérés comme « fit » et pour lesquels une cytoréduction est visée)
la mono chimiothérapie par 5-FU, chez les patients ne pouvant pas tolérer un traitement plus agressif

2) en association au panitumumab ou au cétuximab : les doubles chimiothérapies FOLFOX/FOLFIRI

Certaines tumeurs peuvent présenter une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR). Néanmoins, hormis KEYTRUDA (pembrolizumab), il n’existe actuellement aucun traitement spécifique pour ces patients. Leur prise en charge est identique à celle des patients n’ayant pas de tumeur MSI-H/dMMR.

Place du médicament

KEYTRUDA (pembrolizumab) est un traitement de première ligne chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) non résécables d’emblée.

Compte tenu du risque de progression initialement augmenté (2-3 premiers mois) chez les patients ayant reçu du pembrolizumab, par rapport à ceux ayant reçu de la chimiothérapie ± thérapie ciblée, la Commission recommande une utilisation prudente chez les patients à haut risque de progression/décès précoce. La Commission considère que la décision thérapeutique concernant ces patients doit être prise après proposition documentée issue d’une réunion de concertation pluridisciplinaire.

Pour la 2^ème ligne de traitement, (hors champ de l’indication actuelle de KEYTRUDA (pembrolizumab)), chez les patients porteurs d'une mutation BRAF V600E, la Commission rappelle que l'association encorafenib-cetuximab n'a été évaluée que chez des patients ayant reçu une 1^ère ligne par chimiothérapie +/- thérapie ciblée. La place, en 2^ème ligne de traitement, de l'association encorafenib-cetuximab, chez des patients ayant reçu une 1^ère ligne par KEYTRUDA (pembrolizumab) n'est actuellement pas connue. En l'absence de données disponibles permettant d'évaluer la meilleure stratégie chez les patients porteurs d'une mutation BRAF V600E, la Commission recommande que cette stratégie soit discutée au cours d'une réunion de concertation pluridisciplinaire.

Service Médical Rendu (SMR)

Important	Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est important dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) non résécables d’emblée.
Insuffisant	Le service médical rendu par KEYTRUDA (pembrolizumab) est insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans les autres situations (patients résécables d’emblée).

Amélioration du service médical rendu (ASMR)

IV (mineur)

Dans le périmètre du remboursement :

Compte tenu :

de la démonstration de la supériorité de KEYTRUDA (pembrolizumab) en monothérapie par rapport à une chimiothérapie standard ± thérapie ciblée, en termes de survie sans progression : augmentation en moyenne de 2,9 mois [IC95% : 0,7-5,1] au cours des 24 premiers mois de suivi, dans une étude de phase III randomisée en-ouvert et,
du profil de tolérance marqué par une fréquence moins importante d’événements indésirables de grades 3-5 et d’événements indésirables graves, et une fréquence plus importante d’événements indésirables d’intérêt particulier (identifiés comme risques importants dans le PGR) ;

et malgré :

l’absence de démonstration d’un gain en survie globale sur une analyse intermédiaire prévue au protocole ;
l’absence de conclusion formelle pouvant être tirée des résultats de qualité de vie ;

la Commission de la Transparence considère que KEYTRUDA (pembrolizumab) en monothérapie apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à la chimiothérapie ± thérapie ciblée dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) non résécables d’emblée.

Sans objet

Dans le périmètre inclus dans l’AMM mais non retenu pour le remboursement : Sans objet.

Avis économique

Ce produit a fait l'objet d'un avis économique rendu par la Commission d'évaluation économique et de santé publique le 26 octobre 2021.

La CEESP a été en mesure de conclure sur le niveau d’efficience du produit, avec un ratio différentiel coût-résultat (RDCR) de 47 333 €/QALY versus les traitements standards, au prix de vente en vigueur.

Au prix public du pembrolizumab, et selon les parts de marchés prévisionnelles envisagées par l’industriel, la mise à disposition du pembrolizumab dans la nouvelle indication revendiquée représente une augmentation des dépenses de l’assurance maladie de 110% dans cette indication, pour une population cible de 4 062 patients cumulés sur 3 ans.

> KEYTRUDA - Avis économique (pdf)