ZOLGENSMA (onasemnogène abéparvovec)

Réévaluation.

Avis favorable au maintien du remboursement dans le traitement des patients atteints
d’amyotrophie spinale 5q (mutation bi allélique du gène SMN1), avec un diagnostic clinique de SMA
de type 1 et 2 ou pré-symptomatiques, ayant jusqu’à 3 copies du gène SMN2.
En raison des incertitudes liées aux risques graves de microangiopathie thrombotique (MAT)
et d’atteintes hépatiques, la Commission souhaite réévaluer ZOLGENSMA (onasemnogene
abeparvovec) dans un délai de 1 an à compter de la date de cet avis sur la base notamment
des données des études en cours (cliniques et ATU), des données issues du registre et des
données de pharmacovigilance

Quel progrès ?

La Commission de la Transparence considère que les nouvelles données disponibles ne sont
pas de nature à modifier son appréciation initiale :
Un progrès thérapeutique, au même titre que SPINRAZA (nusinersen), dans la prise en charge des
patients symptomatiques atteints d’amyotrophie spinale 5q (mutation bi allélique du gène SMN1) avec
un diagnostic clinique de SMA de type 1 ainsi que chez les patients pré-symptomatiques avec 1 à 2
copies du gène SMN2.
Pas de progrès dans la prise en charge des patients symptomatiques atteints d’amyotrophie spinale
5q (mutation bi allélique du gène SMN1) avec un diagnostic clinique de SMA de type 2 ainsi que chez
les patients pré-symptomatiques avec 3 copies du gène SMN2.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Selon les recommandations de prise en charge, celle-ci doit être débutée le plus tôt possible, si possible
au stade pré-symptomatique, afin d’anticiper les complications, notamment respiratoires. La prise en
charge actuelle comprend :

•  Le traitement symptomatique, avec une approche multidisciplinaire, qui a pour objectif d'améliorer
  la qualité de vie. Il comprend notamment la kinésithérapie, l'ergothérapie et les assistances
  respiratoires avec, dans certains cas, une ventilation non invasive et une gastrostomie.
• Les traitements à visée curative actuellement disponibles :

o ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec), un vecteur viral utilisant la capside d’un virus adéno-associé de sérotype 9 recombinant non réplicatif dont l’ADN a été remplacé par l’ADNc du gène humain
de survie du motoneurone (SMN) et permettant l’expression de la protéine SMN déficitaire, en une
injection intraveineuse unique ;
o SPINRAZA (nusinersen), un oligonucléotide antisens administré par voie intrathécale qui
augmente la production de protéine SMN fonctionnelle en agissant sur l’épissage du gène SMN2, et ;
o désormais EVRYSDI (risdiplam), un modificateur d’épissage du gène SMN2 par voie orale qui
dispose d’une AMM européenne depuis le 26 mars 2021.
D’après les avis de la Commission de janvier 2018 et juillet 2020 pour SPINRAZA (nusinersen) et de
décembre 2020 pour ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) :

• Dans la SMA de type 1 et chez les patients pré-symptomatiques ayant jusqu’à 3 copies du gène
  SMN2, SPINRAZA et ZOLGENSMA sont des traitements de 1ère intention. En l’absence de
  comparaison robuste, le choix entre ces deux traitements doit être fait au regard de l’âge, de l’état
  clinique et des comorbidités des patients, des modalités d’administration et du choix des familles ou
  encore des données disponibles et de leur niveau de preuve. Pour les patients atteints de SMA de type
  1 sévère ayant débuté avant l’âge de 3 mois, la décision de prescription de SPINRAZA doit être
  discutée au cas par cas en prenant en compte notamment l’existence d’un syndrome restrictif
  respiratoire sévère. A noter que les experts recommandent actuellement le traitement des patients
  diagnostiqués au stade pré-symptomatique avec 4 copies du gène SMN2 ;
• Dans la SMA de type 2, SPINRAZA est le traitement à privilégier alors que ZOLGENSMA est une
  option thérapeutique dans l’attente de données chez ces patients ;
•  Dans la SMA de type 3, SPINRAZA est la seule option thérapeutique disponible, la décision de
  prescription devant être discutée au cas par cas en prenant en compte la date d’apparition des
  symptômes et la capacité de marche. La Commission a considéré que ZOLGENSMA n’avait pas de
  place dans la stratégie thérapeutique de ces patients ;
• Dans la SMA de type 4, aucun traitement n’est actuellement recommandé. ZOLGENSMA n’est en
  effet pas indiqué dans ce type clinique et la Commission a considéré que SPINRAZA n’avait pas de
  place dans la stratégie thérapeutique.
  Place du médicament.
  Les nouvelles données disponibles ne sont pas de nature à modifier la place de ZOLGENSMA
  (onasemnogene abeparvovec) dans la stratégie thérapeutique définie par la Commission de la
  Transparence lors de son évaluation initiale.
  ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) reste un traitement de 1ère intention, au même titre que
  SPINRAZA (nusinersen), à utiliser :
• chez les patients symptomatiques atteints de SMA de type 1
•  chez les patients pré-symptomatiques ayant jusqu’à 3 copies du gène SMN2.
• Chez les patients symptomatiques atteints de SMA de type 2, en l’absence de donnée, la Commission
  considère que ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) reste une option thérapeutique mais qu’il
  convient de privilégier SPINRAZA (nusinersen).
  Pour rappel, en l’absence de donnée et compte tenu d’un besoin médical moindre et d’une efficacité
  non extrapolable, ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) n’a pas de place dans la stratégie
  thérapeutique des patients atteints de SMA de type 3.
• En raison de la complexité de la prise en charge de cette maladie, la décision de traitement par
  ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) devra être prise au cas par cas lors de réunions de
  concertation pluridisciplinaire au sein des centres de référence et de compétence des maladies
  neuromusculaires de la filière FILNEMUS. De plus, conformément au RCP, le traitement doit être
  instauré et administré en milieu hospitalier et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en
  charge des patients atteints de SMA.
  En l’absence de comparaison robuste (directe ou indirecte) par rapport à SPINRAZA (nusinersen) et
  dans l’attente des résultats issus du registre national SMA (cf. paragraphe 10 du présent avis), la
  Commission précise que le choix entre ces deux traitements devrait être fait en prenant en compte :
• l’âge des patients, dans un contexte où la Commission rappelle la nécessité de débuter un
  traitement par ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) le plus rapidement possible et si possible
  chez des patients pré-symptomatiques,
•  l’état clinique des patients, dans la mesure où la Commission rappelle l’intérêt d’avoir une fonction
  respiratoire préservée et une absence de troubles de la déglutition pour administrer le traitement,
• les comorbidités des patients au regard du profil de tolérance de chaque traitement et notamment
  la toxicité hépatique importante de ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) ainsi que le risque
  grave de microangiopathie thrombotique (MAT),
• les modalités d’administration différentes de ces médicaments,
• les données disponibles avec ces deux médicaments et leur niveau de preuve,
• ainsi que le choix des familles.
  La Commission souligne également qu’à ce jour, on ne dispose pas de données avec ZOLGENSMA
  (onasemnogene abeparvovec) chez :
•  les patients avec un diagnostic clinique de SMA de type 2, contrairement à SPINRAZA
  (nusinersen),
• les patients avec une SMA de type 1 et 1 ou 3 copies du gène SMN2,
• les patients pesant plus de 13,5 kg,
• les patients traités après l’âge de 6 mois,
•  et les patients qui auraient précédemment été traités par SPINRAZA (nusinersen) ou EVRYSDI
  (risdiplam).
  Compte tenu des atteintes hépatiques biologiques très fréquentes constatées dans les études cliniques
  et des cas d’atteintes hépatiques cliniques graves avec insuffisance hépatique aigue rapportés dans
  la littérature, durant la période de commercialisation et par les experts, la Commission recommande la
  réalisation préalable d’un bilan hépatique ainsi qu’une surveillance hépatique étroite et une
  hospitalisation d’au moins 24h en USCP (unité de surveillance continue pédiatrique) suite à
  l’administration de ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec).
  Suite à plusieurs cas de microangiopathie thrombotique (MAT) rapportés durant la période de
  commercialisation, environ 1 semaine à 10 jours suivant l’administration de ZOLGENSMA
  (onasemnogene abeparvovec), la Commission recommande de mettre en place une surveillance
  rénale (créatininémie et bandelette urinaire) et une numération de la formule sanguine dans la semaine
  suivant la perfusion puis à intervalles réguliers chez tous les patients ainsi que la recherche d’une
  hémolyse (schizocytes, dosages haptoglobine et LDH) et un bilan rénal complet en cas de
  thrombopénie documentée. La Commission recommande également qu’une information claire soit
  donnée aux parents et aidants sur les signes et symptômes de la MAT, les éventuelles conséquences
  cliniques et la marche à suivre en cas de suspicion de MAT.
  Un suivi des patients à plus long terme dans le cadre d’un registre (cf. paragraphe 10 du présent avis)
  est indispensable pour évaluer, à moyen et long terme, l’effet de ZOLGENSMA (onasemnogene
  abeparvovec) sur les fonctions respiratoires, motrice et cognitives, sur la mortalité et la qualité de vie
  ainsi que sa tolérance.
  La Commission souligne enfin que, bien que constatée en pratique clinique, l’utilisation de SPINRAZA
  (nusinersen) ou d’EVRYSDI (risdiplam) chez des patients préalablement traités par ZOLGENSMA
  (onasemnogene abeparvovec) n’a pas été évaluée dans les études cliniques.