KISPLYX (lenvatinib)

Avis sur les Médicaments - Mis en ligne le 22 mars 2022

Nature de la demande

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Nouvelle indication

Avis favorable au remboursement de KISPLYX (lenvatinib) en association au pembrolizumab dans le traitement de première ligne, au stade avancé du carcinome rénal, uniquement à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires.

Avis défavorable à son remboursement dans le traitement de première ligne, au stade avancé, du cancer du rein avec une histologie autre qu’à cellules claires en l’absence de données.

Quel progrès ?

Un progrès thérapeutique de l’association de KISPLYX (lenvatinib) au pembrolizumab par rapport au sunitinib, au même titre que les associations pembrolizumab/axitinib et nivolumab/cabozantinib dans le traitement de première ligne, au stade avancé, du carcinome rénal uniquement à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Aujourd’hui, avec l’introduction des traitements par immunothérapie, les recommandations européennes (EAU 2021, ESMO 2021) et américaines (NCCN 2021) préconisent en 1^ère ligne, chez les patients atteints d’un carcinome rénal à cellules claires avancé, les traitements suivants en fonction du risque pronostic :

- en situation de bon pronostic :

Les associations comportant une immunothérapie avec KISPLYX/ KEYTRUDA (lenvatinib/pembrolizumab) ou KEYTRUDA/INLYTA (pembrolizumab/axitinib) ou CABOMETYX/OPDIVO (cabozantinib/ nivolumab) sont préconisées [1A/1B] (niveau de preuve 1 et grade de la recommandation A ou B).

L’association BAVENCIO/INLYTA (avélumab/axitinib) n’est pas citée dans ces recommandations, compte tenu de son niveau de preuve moindre (SMR modéré et une ASMR V, octroyés par la CT en 2020).

Les inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK) avec SUTENT (sunitinib) et VOTRIENT (pazopanib) sont également préconisés comme une alternative de traitement dans ces nouvelles recommandations

- en situation de pronostic intermédiaire ou mauvais sont :

Les mêmes associations que celles précitées : KISPLYX/KEYTRUDA (lenvatinib/pembrolizumab), KEYTRUDA/INLYTA (pembrolizumab/axitinib) ou CABOMETYX/OPDIVO (cabozantinib/ nivolumab), ainsi que l’association de OPDIVO/YERVOY (nivolumab/ipilimumab)[1] sont préconisées en catégorie [1A/1B] (niveau de preuve 1 et grade de la recommandation A ou B).

Les inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK) avec SUTENT (sunitinib) et VOTRIENT (pazopanib) sont également préconisés comme alternative de traitement selon les recommandations.

AVASTIN (bevacizumab) en association à l’interféron, et un anti-interleukine-2 (IL-2) peuvent être utilisés dans certaines situations cliniques.

De la même façon, chez les patients en situation de mauvais pronostic uniquement, TORISEL (temsirolimus), est désormais considéré comme une option de traitement chez les patients atteints d’un carcinome rénal avancé et ayant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique.

Place du médicament

KISPLYX (lenvatinib) en association au pembrolizumab est une nouvelle option thérapeutique dans le traitement de première ligne, au stade avancé, du carcinome rénal uniquement à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires.

Les données disponibles ne permettent pas de définir la place de cette association vis-à-vis des autres associations disponibles :

KEYTRUDA/INLYTA (pembrolizumab/axitinib) et OPDIVO/CABOMETYX (nivolumab/cabozantinib) quel que soit le pronostic et,
OPDIVO/YERVOY (nivolumab/ipilimumab) dans la sous-population de patients avec un pronostic intermédiaire ou mauvais.

Par conséquent, la Commission propose que le choix de traitement se fasse dans le cadre de la proposition d’une réunion de concertation pluridisciplinaire, en fonction du profil de tolérance de ces médicaments et des préférences des patients.

En l’absence de données disponibles, la place de KISPLYX (lenvatinib) en association au pembrolizumab, comme celles des autres associations comportant une immunothérapie, actuellement disponibles, n’est pas établie dans le traitement de première ligne, au stade avancé, du carcinome rénal avec une histologie autre qu’à cellules claires.

[1] La supériorité de l’association OPDIVO/YERVOY a été établie vis-à-vis du SUTENT (sunitinib) en termes de survie globale uniquement chez des patients à risque intermédiaire ou élevé.

Service Médical Rendu (SMR)

Important	Le service médical rendu par KISPLYX (lenvatinib) en association au pembrolizumab est : important uniquement dans le traitement de 1ère ligne, au stade avancé, du carcinome rénal à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires,
Insuffisant	Le service médical rendu par KISPLYX (lenvatinib) en association au pembrolizumab est : - insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans le traitement de première ligne, au stade avancé, du carcinome rénal avec une histologie autre qu’à cellules claires compte tenu de l’absence de données.

Amélioration du service médical rendu (ASMR)

III (modéré)

Compte tenu : -

de la démonstration de la supériorité de l’association KISPLYX (lenvatinib) - pembrolizumab par rapport au sunitinib, considéré comme un comparateur acceptable à la date de réalisation de l’étude CLEAR, sur :
la survie sans progression évaluée par un comité de revue indépendant (critère de jugement principal) : 23,9 mois vs. 9,2 mois en médiane ; HR=0,39 IC95% [0,32 ; 0,49] ; p<0,0001 - la survie globale (critère de jugement secondaire hiérarchisé) : la médiane n’a été atteinte dans aucun des deux groupes ; HR = 0,66 ; IC95% [0,49 ; 0,88] ; p=0,0049, malgré :
un surcroît de toxicité de cette association par rapport au sunitinib en termes notamment d’événements indésirables graves (50,6% versus 33,2% de grades = 3 (82,4% versus 71,8%) ou entrainant l’arrêt du traitement (37,4% versus 14,4%),
des données de qualité de vie exploratoires, L’association KISPLYX (lenvatinib) - pembrolizumab apporte comme l’association pembrolizumab/axitinib et l’association nivolumab/cabozantinib une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport au sunitinib, dans le traitement de 1ère ligne, au stade avancé, du carcinome rénal à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires.

Avis économique

Ce produit a fait l'objet d'un avis économique rendu par la Commission d'évaluation économique et de santé publique le 5 juillet 2022.

L’évaluation porte sur une indication plus restreinte que l’AMM à savoir le traitement des adultes atteints d’un cancer rénal avancé à cellules claires, en association avec le pembrolizumab, en traitement de première ligne

L’efficience du produit n’est pas démontrée sur la population pour laquelle une ASMR III versus sunitinib est revendiquée en raison d’une réserve majeure.

Selon les termes de l’accord cadre du 5 mars 2021 conclu entre le CEPS et le Leem, lorsque le CA prévisionnel en 2e année de commercialisation est estimé inférieur à 50 millions d’euros HT, le choix d’intégrer dans le dossier une analyse d’impact budgétaire est laissé à la libre appréciation de l’industriel. Dans le cadre de ce dossier, aucune analyse d’impact budgétaire n’a été fournie par l’industriel.

> KISPLYX - Avis économique (pdf)