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IMBRUVICA (ibrutinib) - Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Avis sur les Médicaments - Mis en ligne le 13 avr. 2023

Nature de la demande

Extension d'indication

Nouvelle indication.

L'essentiel

Avis favorable au remboursement, en association au vénétoclax, dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités ne présentant pas de délétion 17p et/ou une mutation TP53, et inéligibles à un traitement par fludarabine à pleine dose. 

Avis défavorable au remboursement dans les autres situations de l’extension de l’AMM à savoir, en association au vénétoclax, dans le traitement des patients adultes atteints de LLC non précédemment traités présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 ainsi que chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ou de mutation TP53 et éligibles à un traitement à base de fludarabine.

Quel progrès ?

Un progrès dans la stratégie de prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Au regard des données disponibles de l’étude GLOW ayant démontré la supériorité de la spécialité IMBRUVICA (ibrutinib) associée au vénétoclax par rapport à l’association chlorambucil + obinutuzumab (O-Clb) en termes de survie sans progression, d’obtention d’une maladie résiduelle minimale et de taux de réponse complète, IMBRUVICA (ibrutinib) en association au vénétoclax, est une option de traitement supplémentaire de 1ère ligne de la LLC chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ou de mutation TP53 et inéligibles à un traitement à base de fludarabine. 

Les données actuelles ne permettent pas de positionner IMBRUVICA (ibrutinib) en association au vénétoclax par rapport aux alternatives thérapeutiques telles que IMBRUVICA (ibrutinib) en monothérapie, VENCLYXTO (vénétoclax) en association à l’obinutuzumab et CALQUENCE (acalabrutinib) en association ou non à l’obinutuzumab, en l’absence de donnée comparative.

Chez les patients atteints de LLC non précédemment traités présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 ainsi que chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ou de mutation TP53 et éligibles à un traitement à base de fludarabine, la place de l’association IMBRUVICA (ibrutinib) en association au vénétoclax n’est pas établie, faute de données.

La Commission rappelle que conformément au RCP, « une évaluation clinique appropriée des antécédents cardiaques et de la fonction cardiaque doit être effectuée avant l’instauration d’IMBRUVICA. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement afin de déceler les signes de détérioration clinique de la fonction cardiaque, et de bénéficier d’une prise en charge clinique. Envisager une évaluation plus approfondie (par ex. : ECG, échocardiogramme), selon ce qui est indiqué, pour les patients pour lesquels des préoccupations cardiovasculaires existent » (voir rubrique 4.2 du RCP).

Recommandations particulières

Pour rappel, concernant VENCLXYTO (vénétoclax), la Commission recommande une évaluation systématique du risque de survenue d’un syndrome de lyse tumorale (masse tumorale au mieux appréciée par scanner, lymphocytose, estimation de la filtration glomérulaire) avant le début du traitement. Des mesures préventives telles que l’utilisation d’hypo-uricémiants, une hyperhydratation (orale ou intraveineuse) et une surveillance biologique des patients pendant les premiers jours de traitement doivent être mise en place de façon systématique. La pertinence d’une hospitalisation doit être évaluée au cas par cas en fonction de l’évaluation initiale du risque de syndrome de lyse tumorale.


Service Médical Rendu (SMR)
Important

Le service médical rendu par IMBRUVICA (ibrutinib) en association à VENCLYXTO (vénétoclax) est important en 1ère ligne de traitement de la LLC chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ou de mutation TP53 et inéligibles à un traitement à base de fludarabine.
Insuffisant

Le service médical rendu par IMBRUVICA (ibrutinib) en association à VENCLYXTO (vénétoclax) est insuffisant en 1ère ligne de traitement de la LLC chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 ainsi que chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ou de mutation TP53 et éligibles à un traitement à base de fludarabine.

Amélioration du service médical rendu (ASMR)
IV (mineur)

Chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ou de mutation TP53 et inéligibles à un traitement à base de fludarabine, compte tenu : 

  • de la démonstration de la supériorité d’IMBRUVICA (ibrutinib) associé au vénétoclax par rapport à l’association chlorambucil + obinutuzumab (O-Clb), mise en évidence dans l’étude GLOW avec un suivi médian de 27,7 mois chez 211 patients âgés (> 65 ans) ou ayant des comorbidités atteints de LLC, non précédemment traités, en termes de survie sans progression (critère de jugement principal ; HR = 0,216 ; IC95% [0,131 ; 0,357] ; p<0,0001), ainsi que sur l’obtention d’une maladie résiduelle minimale dans la moelle osseuse et le taux de réponse globale (critères de jugement secondaires hiérarchisés) ;
  • de l’absence de supériorité démontrée en termes de survie globale, critère de jugement qui restera exploratoire du fait de l’interruption de la séquence hiérarchique en amont ;
  • du caractère exploratoire des analyses de qualité de vie ;
  • du profil de tolérance d’IMBRUVICA (ibrutinib) marqué par une toxicité cardiovasculaire (hypertension artérielle, fibrillation auriculaire et hémorragie) ;
  • de l’absence de comparaison directe et de l’absence de démonstration de différence d’efficacité en termes de survie sans progression et de survie globale des analyses de comparaison indirecte versus ibrutinib en monothérapie. L’intérêt clinique de l’association par rapport à la monothérapie n’est donc pas étayé. De plus, cette association pourrait être associée à une toxicité plus marquée, notamment infectieuse, par rapport à la monothérapie compte tenu de l’ajout du vénétoclax ;
  • de l’absence de comparaison directe et l’absence de démonstration de différence d’efficacité en termes de survie sans progression et de survie globale des analyses de comparaison indirecte versus l’association vénétoclax avec obinutuzumab et l’acalabrutinib associé ou non avec obinutuzumab ;

la Commission considère que IMBRUVICA (ibrutinib) en association au vénétoclax apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à l’association obinutuzumab + chlorambucil dans la stratégie thérapeutique actuelle de 1ère ligne de traitement de la LLC chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ou de mutation TP53 et inéligibles à un traitement à base de fludarabine.

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